地塞米松中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种地塞米松中间体的制备方法，它是以化合物17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3-酮为起始原料，经3位酮羰基保护反应、17位羟基保护反应、格式反应、3位酮羰基脱除保护反应、脱水反应、脱氢反应得到甲基四烯物(5-ST)。本发明专利技术的起始原料17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3-酮来源丰富，价格低廉，而且工艺路线设计新颖，生产过程对环境影响小，整体收率高，具有较高的竞争力，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
地塞米松中间体的制备方法
本专利技术属于药物中间体制备
，具体涉及一种地塞米松中间体甲基四烯物(5-ST)的制备方法。
技术介绍
地塞米松，又叫德沙美松、氟甲强的松龙，作为众多甾体药物之一，临床用来治疗多种疾病，主要作为危重疾病的急救用药和各类炎症的治疗。特别是地塞米松磷酸钠注射液，更是抢救垂危病人的急救药品，近几十年来地塞米松磷酸钠临床多用于结缔组织病、活动性风湿病、类风湿性关节炎、红斑狼疮、严重支气管哮喘、严重皮炎、溃疡性结肠炎、急性白血病等，也用于某些严重感染及中毒、恶性淋巴瘤的综合治疗，其临床用药量逐年增加，至今我国已成为世界上最大的地塞米松市场。目前国内外地塞米松工业化的合成路线均是通过关键中间体甲基四烯物(5-ST)实现的，因此探索一条环境友好、操作方便、整体收率高的甲基四烯物合成路线具有重要意义。目前，甲基四烯物的生产工艺均是以甲基脱水物或霉菌脱氢物为起始原料。路线一：以甲基脱水物为原料，先用溴化氢将16,17位环氧开环，再将16位上的溴还原消除，最后将17位羟基脱除，生成甲基四烯物。反应路线如下：该方法反应条件剧烈，有毒有害试剂较多，工业化生产污染较严重，收率低，产品不易纯化，品质较差。路线二：中国专利文献CN101979399A公开了以霉菌脱氢物为起始原料，先用五氯化磷将11位羟基脱除，然后再用锌粉和三氯化铬将16,17位环氧还原生成甲基四烯物。反应路线如下：其中脱水反应使用有刺激性气味的五氯化磷为脱水剂，操作较困难，环境问题突出；还原反应使用了三氯化铬，容易造成重金属污染。且两步反应粗收率仅为73％，精制后更低。甲基脱水物或霉菌脱氢物的源头为薯蓣皂素，它从黄姜中提取的薯蓣皂苷经过水解生成，薯蓣皂素经开环裂解生成醋酸妊娠双烯醇酮，再经环氧、水解、沃氏氧化生成沃氏氧化物，接着经黑根霉氧化、节杆菌脱氢得到霉菌脱氢物，霉菌脱氢物经脱水得到甲基脱水物，工艺路线如下：该工艺路线长、操作复杂、生产成本高，特别是薯蓣皂素生产过程中的酸水解工序产生大量的酸性有机废水对于环境污染严重；更为突出的问题是黄姜皂素加工区主要分布在我国南水北调的中线水源地-丹江口水库的上游，因此黄姜皂素生产的污染物严重影响南水北调的水质，环保问题突出，国家强制关闭了湖北大部分及陕西部分皂素生产厂家。皂素的价格也从2007年的十多万元/吨，一路飙升到目前的90万元/吨，给以皂素为原料的下游产品造成很大的成本压力，影响皂素工业的健康发展。因此，随着皂素资源的日益枯竭，探索一条皂素路线之外的，原料及试剂来源丰富、价格便宜、环境友好、生产成本低、且适合工业化的甲基四烯物合成路线具有重要意义。世界上大豆被广泛种植，统计资料表明2010年全世界大豆产量高达2.6亿吨。植物甾醇是生产大豆油的副产，价格相对低廉，来源非常丰富。植物甾醇可以方便的经微生物发酵一步得到4-雄烯二酮(4AD)，如美国的Upjohn公司利用分枝杆菌的突变株(ATCC29472)将植物甾醇发酵，高产量得到4AD(US4293644A)。我国企业投资甾醇发酵工程项目制备4AD，产能达千吨级，代表性企业有保定北瑞甾体生物有限公司、菏泽赛托生物科技有限公司、钱江生化等。4AD通过发酵制备9α-羟基雄甾-4-烯-3,17-二酮(9α-羟基-4AD)也已经工业化投产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于解决上述问题，提供一种原料来源丰富、环境友好、生产成本低、适合工业化的地塞米松中间体的制备方法。实现本专利技术上述目的的技术方案是：一种地塞米松中间体的制备方法，它是以化合物17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3-酮为起始原料，经3位酮羰基保护反应、17位羟基保护反应、格式反应、3位酮羰基脱除保护反应、脱水反应、脱氢反应得到甲基四烯物(5-ST)。上述3位酮羰基保护反应是在路易斯酸以及有机溶剂的存在下与保护试剂乙二硫醇反应；所述路易斯酸优选为三氟化硼乙醚，所述有机溶剂优选为无水甲醇，3位酮羰基保护反应温度为-5～5℃，优选为0℃。上述17位羟基保护反应是在催化剂、吸水剂以及有机溶剂的存在下与保护试剂三甲基氯硅烷反应；所述催化剂优选为咪唑，所述吸水剂优选为无水硫酸镁，所述有机溶剂优选为N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，17位羟基保护反应温度为40～60℃，优选为50℃。上述格式反应是在有机溶剂中与甲基氯化镁反应；所述的有机溶剂为无水乙醚、无水甲苯、无水四氢呋喃或者无水异丙醚，优选无水异丙醚；格式反应温度优选为回流温度。上述3位酮羰基脱除保护反应是在混合溶剂中与碘甲烷以及碳酸钙反应；所述混合溶剂由异丙醇与水组成，3位酮羰基脱除保护反应温度优选为回流温度。上述脱水反应是在混合溶剂中与盐酸氨基脲反应；所述混合溶剂由醋酸、浓硫酸、浓盐酸、浓磷酸中的一种与水组成，优选由醋酸与水组成；脱水反应温度为60～80℃，优选为70℃。上述脱氢反应是在有机溶剂中与2,3-二氯-5,6-二氰对苯醌(DDQ)反应；所述的有机溶剂优选为无水甲苯，脱氢反应温度为80～90℃，优选为85℃。具体反应路线如下：其中原料17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3-酮制备参照美国专利文献US4917827A，以从植物甾醇发酵而来的9α-羟基-4AD为原料，溶解在无水甲苯中，加入三氟化硼乙酸络合物升温75℃，经脱水反应得到化合物雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮，然后参照文献《BulletinoftheChemicalSocietyofJapan》,1985年,5(3),978-980页，使用丙酮氰醇，在碳酸钾作用下，与雄甾-4,9-二烯-3,17-二酮作用，生成本专利原料化合物17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3-酮，反应如下：本专利技术具有的积极效果：(1)本专利技术的起始原料17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3-酮的源头甾体原料是植物甾醇，植物甾醇是大豆榨油的副产，来源丰富、产量大、价格低廉。从而使得本专利技术的原料17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3-酮来源丰富、价格低廉，而且制备过程环境友好。(2)本专利技术的工艺路线设计新颖，生产过程对环境影响小，整体收率高，具有较高的竞争力，适合工业化生产。(3)本专利技术的格式反应以及脱水反应通过选择合适的溶剂能够获得更高的收率。具体实施方式本专利技术专利实施中，所有反应均通过薄层色谱监控。后处理包括淬灭、萃取、减压浓缩、打浆精致等常规操作。中间体均经过1HNMR检测，关键中间经过1HNMR、13CNMR和HRMS检测。为了对本专利技术准确和清楚地描述，对中间体化合物进行了编号。(实施例1：化合物P1的制备)。在1L三口烧瓶中加入31.1g的17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3-酮(0.1mol)和400mL的无水甲醇，0℃的温度下搅拌10min，然后在20min内滴加18.7mL的三氟化硼乙醚溶液(0.15mol)，再在20min内滴加17mL的乙二硫醇(0.2mol)，0℃的温度下搅拌反应3h，TLC检测原料反应完全，停止反应。将反应后的物料倒入2L的水中，有大量淡黄色固体析出，抽滤，滤饼先用2L的水淋洗，再用100mL的甲醇在0℃的温度下淋洗，最后真空干燥得到37.0g的化合物P1，质量收率为119.0％，摩尔收率为95.6％，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种地塞米松中间体的制备方法，其特征在于：它是以化合物17β‑氰基‑17α‑羟基雄甾‑4,9‑二烯‑3‑酮为起始原料，经3位酮羰基保护反应、17位羟基保护反应、格式反应、3位酮羰基脱除保护反应、脱水反应以及脱氢反应得到甲基四烯物。

【技术特征摘要】
1.一种地塞米松中间体的制备方法，其特征在于：它是以化合物17β-氰基-17α-羟基雄甾-4,9-二烯-3-酮为起始原料，经3位酮羰基保护反应、17位羟基保护反应、格式反应、3位酮羰基脱除保护反应、脱水反应以及脱氢反应得到甲基四烯物；具体反应路线如下：。2.根据权利要求1所述的地塞米松中间体的制备方法，其特征在于：所述格式反应是在有机溶剂中与甲基氯化镁反应；所述的有机溶剂为无水乙醚...

【专利技术属性】
技术研发人员：仇文卫，蒋澄宇，顾向忠，林林，
申请(专利权)人：江苏佳尔科药业集团有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32