四氢‑和二氢‑异喹啉PRMT5抑制剂及其用途制造技术

在此描述了具有化学式(A)的化合物、其药学上可接受的盐以及其药物组合物。本发明专利技术的化合物对抑制PRMT5活性是有用的。还描述了使用这些化合物用于治疗PRMT5‑介导的病症的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】四氢-和二氢-异喹啉PRMT5抑制剂及其用途相关申请本申请在35U.S.C.§119(e)下要求2012年12月21日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/745,485和2013年3月15日提交的美国临时专利申请U.S.S.N.61/790,525的优先权，这些临时专利申请中的每一个的全部内容通过引用结合在此。
技术介绍
基因表达的表观遗传调节是蛋白质产生和细胞分化的一个重要生物决定因素并且在许多人类疾病中发挥重要的致病作用。表观遗传调节涉及可遗传修饰遗传物质而不改变该遗传物质的核苷酸序列。典型地，通过对DNA和蛋白质(例如，组蛋白)进行选择性的且可逆的修饰(例如，甲基化)来介导表观遗传调节，该选择性的且可逆的修饰控制染色质的转录活性态与转录非活性态之间的构象转变。这些共价修饰可以通过酶如甲基转移酶(例如，PRMT5)来控制，许多这些酶是与可以引起人类疾病的特定遗传改变相关联的。疾病相关的染色质修饰酶(例如，PRMT5)在疾病如增殖性病症、代谢性病症以及血液病症中发挥作用。因此，存在对开发能够抑制PRMT5的活性的小分子的需要。具体实施方式蛋白质精氨酸甲基转移酶5(PRMT5)催化两个甲基基团加成到精氨酸的两个ω-胍基氮原子上，从而产生靶蛋白的精氨酸ω-NG,N′G对称二甲基化(sDMA)。PRMT5在细胞核中以及在细胞质中发挥作用，并且它的底物包括组蛋白、剪接体蛋白、转录因子(参见例如，孙(Sun)等人，PNAS(2011)，108:20538-20543)。PRMT5通常用作一种分子量蛋白质复合物的一部分。虽然具有PRMT5的这些蛋白质复合物可以具有各种组分，但它们通常包括蛋白质MEP50(甲基小体(methylosome)蛋白50)。另外，PRMT5连同辅因子SAM(S-腺苷甲硫氨酸)一起进行作用。PRMT5是对于在各种不同生物过程管理中发挥给定作用的调节的有吸引力的靶标。现在已经发现在此描述的化合物及其药学上可接受的盐和组合物作为PRMT5的抑制剂是有效的。此类化合物具有通式(A)：或其药学上可接受的盐，其中R1、R5、R6、R7、R8、Rx、R12、R13、n、L以及Ar如在此所定义。在一些实施例中，PRMT5的抑制剂具有通式(I)：或其药学上可接受的盐，其中R1、R5、R6、R7、R8、Rx、n、L以及Ar如在此所定义。在一些实施例中，提供了药物组合物，这些药物组合物包含在此描述的一种化合物(例如，具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物)或其药学上可接受的盐，以及可任选地一种药学上可接受的赋形剂。在某些实施例中，在此描述的化合物抑制PRMT5的活性。在某些实施例中，提供了抑制PRMT5的方法，这些方法包括使PRMT5与有效量的具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物或其药学上可接受的盐接触。该PRMT5可以是纯化的或粗制的，并且可以存在于一种细胞、组织或一个受试者中。因此，此类方法涵盖在体外和在体内这两种情况下抑制PRMT5活性。在某些实施例中，该PRMT5是野生型PRMT5。在某些实施例中，该PRMT5被过表达。在某些实施例中，该PRMT5是一个突变体。在某些实施例中，该PRMT5是在一种细胞中。在某些实施例中，该PRMT5是在一种动物例如一个人中。在一些实施例中，该PRMT5是在一个受试者中，该受试者由于与一种PRMT5底物相关联的一种或多种突变而易受正常水平的PRMT5活性。在一些实施例中，该PRMT5是在已知或鉴定为具有异常PRMT5活性(例如，过表达)的一个受试者中。在一些实施例中，一种提供的化合物对PRMT5的选择性超过对其他甲基转移酶的选择性。在某些实施例中，相对于对一种或多种其他甲基转移酶的选择性，一种提供的化合物是至少约10倍选择性的、至少约20倍选择性的、至少约30倍选择性的、至少约40倍选择性的、至少约50倍选择性的、至少约60倍选择性的、至少约70倍选择性的、至少约80倍选择性的、至少约90倍选择性的或至少约100倍选择性的。在某些实施例中，提供了改变一种细胞中的基因表达的方法，这些方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物或其药学上可接受的盐或其一种药物组合物接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，细胞是在一种动物例如一个人中。在某些实施例中，提供了改变一种细胞中的转录的方法，这些方法包括使一种细胞与有效量的具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物或其药学上可接受的盐或其一种药物组合物接触。在某些实施例中，该细胞是在体外培养的。在某些实施例中，该细胞是在一种动物例如一个人中。在一些实施例中，提供了治疗一种PRMT5-介导的病症的方法，这些方法包括向遭受一种PRMT5-介导的病症的受试者给予有效量的在此描述的一种化合物(例如，具有化学式(A)例如化学式(I)的一种化合物)或其药学上可接受的盐或其一种药物组合物。在某些实施例中，该PRMT5-介导的病症是一种增殖性病症、一种代谢性病症或一种血液病症。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗癌症是有用的。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗造血系统癌、肺癌、前列腺癌、黑素瘤或胰腺癌是有用的。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗一种血红蛋白病是有用的。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗镰状细胞性贫血是有用的。在某些实施例中，在此描述的化合物对治疗糖尿病或肥胖症是有用的。在某些实施例中，一种提供的化合物在治疗炎性和自身免疫性疾病中是有用的。在此描述的化合物还对生物和病理现象中的PRMT5研究、由PRMT5介导的细胞内信号转导途径的研究以及新型PRMT5抑制剂的比较评价是有用的。本申请涉及不同授权的专利、出版的专利申请、期刊文章以及其他出版物，所有这些参考文献均通过引用结合在此。下文更详细地描述特定官能团和化学术语的定义。根据元素周期表(PeriodicTableoftheElements)，CAS版本，化学和物理手册(HandbookofChemistryandPhysics)，第75版，内页(insidecover)鉴定化学元素，并且特定官能团一般如在其中所描述的那样定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性被描述于托马斯索雷尔(ThomasSorrell)，有机化学(OrganicChemistry)，大学科学课本(UniversityScienceBooks)，索萨利托(Sausalito)，1999；史密斯(Smith)和马驰(March)，马驰的高等有机化学(March’sAdvancedOrganicChemistry)，第5版，约翰威立国际出版公司(JohnWiley&Sons,Inc.)，纽约(NewYork)，2001；拉罗克(Larock)，综合有机转化(ComprehensiveOrganicTransformations)，VCH出版公司(VCHPublishers,Inc.)，纽约，1989；以及卡拉瑟斯(Carruthers)，一些有机合成的现代方法(SomeModernMethodsofOrganicSynthesis)，第3版，剑桥大学出版社(CambridgeUniversityPr本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种具有化学式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中表示单键或双键；R1是氢、Rz或‑C(O)Rz，其中Rz是可任选取代的C1‑6烷基；L是‑N(R)C(O)‑、‑C(O)N(R)‑、‑N(R)C(O)N(R)‑、‑N(R)C(O)O‑或‑OC(O)N(R)‑；每个R独立地是氢或可任选取代的C1‑6脂肪族；Ar是具有0‑4个杂原子的单环或双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中当化合价容许时Ar被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代；每个Ry是独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、‑CN、‑NO2、可任选取代的脂肪族、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、‑ORA、‑N(RB)2、‑SRA、‑C(＝O)RA、‑C(O)ORA、‑C(O)SRA、‑C(O)N(RB)2、‑C(O)N(RB)N(RB)2、‑OC(O)RA、‑OC(O)N(RB)2、‑NRBC(O)RA、‑NRBC(O)N(RB)2、‑NRBC(O)N(RB)N(RB)2、‑NRBC(O)ORA、‑SC(O)RA、‑C(＝NRB)RA、‑C(＝NNRB)RA、‑C(＝NORA)RA、‑C(＝NRB)N(RB)2、‑NRBC(＝NRB)RB、‑C(＝S)RA、‑C(＝S)N(RB)2、‑NRBC(＝S)RA、‑S(O)RA、‑OS(O)2RA、‑SO2RA、‑NRBSO2RA或‑SO2N(RB)2；每个RA是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的脂肪族、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基；每个RB是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的脂肪族、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基，或两个RB基团与其中间的原子一起形成一个可任选取代的杂环；R5、R6、R7和R8独立地是氢、卤素或可任选取代的脂肪族；每个Rx是独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、‑CN、可任选取代的脂肪族、‑OR'、以及‑N(R”)2；R'是氢或可任选取代的脂肪族；每个R”独立地是氢或可任选取代的脂肪族，或两个R”与其中间的原子一起形成一个杂环；并且当化合价容许时，n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中，并且除非另外规定，否则杂环基或杂环是指具有环碳原子和1‑4个环杂原子的一种3‑10元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫；碳环基或碳环是指非芳香族环状烃基的基团，该基团在该非芳香族环系统中具有从3到10个环碳原子和0个杂原子；芳基是指单环或多环芳香族环系统的基团，该基团具有6‑14个环碳原子并且在该芳香族环系统中不存在杂原子；并且杂芳基是指具有环碳原子的一种5‑10元单环或双环4n+2芳香族环系统的基团，并且在该芳香族环系统中存在1‑4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2012.12.21 US 61/745,485;2013.03.15 US 61/790,5251.一种具有化学式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐，其中表示单键或双键；R1是氢、Rz或-C(O)Rz，其中Rz是C1-6烷基；L是-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)C(O)O-或-OC(O)N(R)-；每个R独立地是氢或C1-6烷基；Ar是具有0-4个杂原子的单环或双环芳香族环，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫，其中当化合价容许时Ar被0、1、2、3、4或5个Ry基团取代；每个Ry是独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CN、-NO2、可任选取代的C1-6烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的芳基、可任选取代的杂环基、可任选取代的杂芳基、-ORA、-N(RB)2、-SRA、-C(＝O)RA、-C(O)ORA、-C(O)SRA、-C(O)N(RB)2、-C(O)N(RB)N(RB)2、-OC(O)RA、-OC(O)N(RB)2、-NRBC(O)RA、-NRBC(O)N(RB)2、-NRBC(O)N(RB)N(RB)2、-NRBC(O)ORA、-SC(O)RA、-C(＝NRB)RA、-C(＝NNRB)RA、-C(＝NORA)RA、-C(＝NRB)N(RB)2、-NRBC(＝NRB)RB、-C(＝S)RA、-C(＝S)N(RB)2、-NRBC(＝S)RA、-S(O)RA、-OS(O)2RA、-SO2RA、-NRBSO2RA和-SO2N(RB)2；每个RA是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基；每个RB是独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、可任选取代的C1-4烷基、可任选取代的碳环基、可任选取代的杂环基、可任选取代的芳基以及可任选取代的杂芳基，或两个RB基团与其中间的原子一起形成可任选取代的杂环；R5、R6、R7和R8独立地是氢、卤素或可任选取代的C1-4烷基；每个Rx是独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、-CN、可任选取代的C1-4烷基、-OR'、以及-N(R”)2；R'是氢或C1-4烷基；每个R”独立地是氢或C1-4烷基；并且当化合价容许时，n是0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中，并且除非另外规定，否则杂环基或杂环是指具有环碳原子和1-4个环杂原子的3-10元非芳香族环系统的基团，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫；碳环基或碳环是指非芳香族环状烃基的基团，该基团在该非芳香族环系统中具有从3到10个环碳原子和0个杂原子；芳基是指单环或多环芳香族环系统的基团，该基团具有6-14个环碳原子并且在该芳香族环系统中不存在杂原子；并且杂芳基是指具有环碳原子的5-10元单环或双环4n+2芳香族环系统的基团，并且在该芳香族环系统中存在1-4个环杂原子，其中每个杂原子是独立地选自氮、氧和硫；其中，当在碳原子上发生取代时，用于所述取代的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：卤素、–CN、–OH、–ORaa、–N(Rbb)2、–SH、–SRaa、–C(＝O)Raa、–CO2H、–CHO、–C(ORcc)2、–CO2Raa、–OC(＝O)Raa、–OCO2Raa、–C(＝O)N(Rbb)2、–OC(＝O)N(Rbb)2、–NRbbC(＝O)Raa、–NRbbCO2Raa、–NRbbC(＝O)N(Rbb)2、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRbb)ORaa、–OC(＝NRbb)Raa、–OC(＝NRbb)ORaa、–C(＝NRbb)N(Rbb)2、–OC(＝NRbb)N(Rbb)2、–NRbbC(＝NRbb)N(Rbb)2、–C(＝O)NRbbSO2Raa、–NRbbSO2Raa、–SO2N(Rbb)2、–SO2Raa、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；或碳原子上的两个孪位氢被基团＝O取代；当在氮原子上发生取代时，用于所述取代的每个例子独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRbb)Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或附接到氮原子上的两个Rcc基团被连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Raa的每个例子独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Raa基团被连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Rbb的每个例子独立地选自氢、–C(＝O)Raa、–C(＝O)N(Rcc)2、–CO2Raa、–SO2Raa、–C(＝NRcc)ORaa、–C(＝NRcc)N(Rcc)2、–SO2N(Rcc)2、–SO2Rcc、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rbb基团被连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Rcc的每个例子独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或两个Rcc基团被连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rdd基团取代；Rdd的每个例子独立地选自卤素、–CN、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ON(Rff)2、–N(Rff)2、–SH、–SRee、–C(＝O)Ree、–CO2H、–CO2Ree、–OC(＝O)Ree、–OCO2Ree、–C(＝O)N(Rff)2、–OC(＝O)N(Rff)2、–NRffC(＝O)Ree、–NRffCO2Ree、–NRffC(＝O)N(Rff)2、–C(＝NRff)ORee、–OC(＝NRff)Ree、–OC(＝NRff)ORee、–C(＝NRff)N(Rff)2、–OC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffC(＝NRff)N(Rff)2、–NRffSO2Ree、–SO2N(Rff)2、–SO2Ree、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代，或两个孪位Rdd取代基能被连接以形成＝O或＝S；Ree的每个例子独立地选自C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；Rff的每个例子独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或两个Rff基团被连接以形成3-14元杂环基或5-14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个Rgg基团取代；并且Rgg的每个例子独立地是卤素、–CN、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3+X–、–SH、–SC1–6烷基、–C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O)NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基)、–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、–OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、–SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2,–SO2C1–6烷基、C1–6烷基、C1–6全卤烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或两个孪位Rgg取代基能被连接以形成＝O或＝S；其中X-是反离子。2.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(I-a)：或其药学上可接受的盐。3.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(I-b)：或其药学上可接受的盐。4.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(I')：或其药学上可接受的盐。5.如权利要求4所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(I'-a)：或其药学上可接受的盐。6.如权利要求4所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(I'-b)：或其药学上可接受的盐。7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L是-C(O)N(R)-。8.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L是–N(R)C(O)–。9.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中L是-OC(O)NH-。10.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(II)：或其药学上可接受的盐。11.如权利要求10所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(II-a)：或其药学上可接受的盐。12.如权利要求10所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(II-b)：或其药学上可接受的盐。13.如权利要求1-12中任一项所述的化合物，其中R1是氢。14.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中n是0。15.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中n是1。16.如权利要求1-13中任一项所述的化合物，其中n是2。17.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中Ar是苯基。18.如权利要求1-16中任一项所述的化合物，其中Ar是杂芳基。19.如权利要求18所述的化合物，其中Ar是具有1-3个杂原子的5元到6元杂芳基，这些杂原子独立地选自氮、氧和硫。20.如权利要求19所述的化合物，其中Ar是吡啶基。21.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中Ar是未取代的。22.如权利要求1-20中任一项所述的化合物，其中Ar是被1或2个Ry基团取代。23.如权利要求22所述的化合物，其中Ar是被1个Ry基团取代。24.如权利要求1所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(III)：或其药学上可接受的盐。25.如权利要求24所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(III-a)：或其药学上可接受的盐。26.如权利要求24所述的化合物，其中该化合物是具有化学式(III-...

【专利技术属性】
技术研发人员：肯尼思·W·邓肯，理查德·切兹沃思，葆拉·A·博里亚克肖丁，迈克尔·约翰·芒赤霍夫，雷·金，
申请(专利权)人：EPIZYME股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US