本发明专利技术公开了一种锆催化的右旋兰索拉唑的不对称氧化合成方法，在有机溶剂中，锆催化剂及其配体在4A分子筛存在条件下进行络合反应，然后与过氧化氢异丙苯按一定比例混合，在低温条件下，氧化2-[[[3-甲基-4-(2，2，2三氟乙氧基)-2-吡啶]甲基]硫基]-1H-苯并咪唑合成右旋兰索拉唑。本发明专利技术合成的右旋兰索拉唑，其对映异构体过量值超过99.3%，产率82%以上，本发明专利技术的工艺稳定性好，对映选择性高，具有良好的工业化生产前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成应用领域，具体涉及一种锆催化的右旋兰索拉唑的不对称氧 化合成方法。
技术介绍
右旋兰索拉挫（dexlansoprazole)是日本武田公司开发的新一代质子栗抑制剂。 化学名为2-甲基]亚磺酰基]-1H苯并咪唑， 它能高效快速抑制H+/K+-ATP酶，从而达到抑制胃酸分泌的作用，临床上主要用于治疗与非 糜烂性胃食管反流病相关的胃灼热及不同程度的糜烂性食道炎。其双相控释胶囊于2009年 获美国FDA批准上市，商品名:Dexliant? 〇现有的右旋兰索拉唑的合成方法主要分为两种：（1).手性拆分:传统的手性拆分 方法中手性试剂相对昂贵，且拆分后获得的左兰索拉唑无法重复利用，导致原料的浪费，专 利DE403545描述了一种将兰索拉唑选择性氮代衍生化的方法，通过在分子中引入新的手性 中心，从而使原消旋体得到分离，再将新引入的手性基团解离而得到右兰索拉唑，该方法需 要用到两步反应，过程较复杂且收率不高，不适合工业化生产；（2).不对称氧化：专利 CN102558151公开了一种三价碘配体在合成手性亚砜化合物中的应用，其包括用三价碘配 体合成右兰索拉唑的方法，该方法中三价碘配体合成繁琐，且反应溶剂用到毒性较大的氯 仿;专利W09208716采用了手性钛配合物和有机碱的存在下，通过过氧化氢类衍生物得到手 性亚砜结构，但后处理比较繁琐，且需要用到大量的刺激性的氨水萃取；其他专利如CN 103113351、CN102558150、CN102977076、CN103694225 等中所报道，用到的钛盐的各种手 性醇或者手性胺配体相对比较昂贵，其中有些配体的用量达到硫醚的1.5倍以上，不适合工 业化生产。因此进一步研究对映选择性氧化的方法具有重要意义。表1
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种锆催化的右旋兰索拉唑的不对 称氧化合成方法，本专利技术方法工艺稳定性好，对映选择性高，成本低、能够更好的应用于工 业化生产。 为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案： -种锆催化的右旋兰索拉唑的不对称氧化合成方法，包括以下步骤： 1)在有机溶剂中，锆催化剂及其配体在4A分子筛存在条件下进行络合反应； 2)向上述反应液中加入过氧化氢异丙苯、2-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑，氧化反应后，得到单一对映体形式的右旋兰索拉唑。 所述有机溶剂为甲苯、氯苯或二氯甲烷。 所述锆催化剂为锆酸四叔丁酯，配体为(L)_酒石酸二异丙酯。 所述锆酸四叔丁酯和(L)_酒石酸二异丙酯的摩尔比为1:1.0-1.2。 所述2-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑、过 氧化氢异丙苯、锆酸四叔丁酯的摩尔比为1:2.0-2.5:0.2-0.3。 所述步骤1)的反应温度为20-30°C。 所述步骤2)的反应温度为-40~_20°C。 进一步的，本专利技术所述锆催化的右旋兰索拉唑的不对称氧化合成方法，其具体步 骤为： 1)将锆催化剂及其配体、4A分子筛加入到有机溶剂中，20_30°C反应Η· 2h; 2)将上述反应体系冷却到-40~_20°C，然后加入过氧化氢异丙苯和2_甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的氯苯溶液，反应10-12h，反应产 物经后续处理，得到单一对映体形式的右旋兰索拉唑。 现有技术中，钛催化剂与配体络合的过程中，Ti-Ο键不稳定，因此钛(IV)催化剂复 合物在工艺生产中的不稳定性是导致反应的收率及ee值不稳定的重要因素。而锆催化剂锆 酸四叔丁酯与配体(L)-酒石酸二异丙酯原本用于高烯丙醇的环氧化，本专利技术考虑到Zr-Ο键 的稳定性，将锆（IV)催化剂体系应用于右旋兰索拉唑的不对称氧化反应中，克服了现有技 术的不足。 本专利技术采用以上技术方案，其有益效果在于:锆酸四叔丁酯与（L)-酒石酸二异丙 酯络合后的复合物，结构不对称性更高，在不对称催化氧化中能获得更高的ee值，且后处理 相对简单，并且成本低，易于工业化生产。【具体实施方式】 -种锆催化的右旋兰索拉唑的不对称氧化合成方法，包括以下步骤： 1)将锆催化剂及其配体、4A分子筛加入到有机溶剂中，20-30°C反应1-1.2h; 其中，锆催化剂为锆酸四叔丁酯，配体为(L)_酒石酸二异丙酯，其摩尔比为1:1.0-?. 2 ， 所述有机溶剂为甲苯 、氯苯或二氯 甲烷； 2)将上述反应体系冷却到-40~_20°C，然后加入过氧化氢异丙苯和2_甲基]硫基]-1H-苯并咪唑的氯苯溶液，反应10-12h，反应产 物经后续处理，得到单一对映体形式的右旋兰索拉唑； 其中，所述2_甲基]硫基]-1H-苯并咪 唑、过氧化氢异丙苯、锆酸四叔丁酯的摩尔比为1:2.0-2.5:0.2-0.3。 实施例1 取250mL茄型瓶，加入中号搅拌子，取L-酒石酸异丙酯0.514g(2.2mmol)、分子筛4A lg、氯苯60mL，加入Zr(0t-Bu)40.768g(2mmol)，20°C反应lh，冷却到-40°C，然后加入过氧化 氢异丙苯3.04g(20mmol)和2-甲基]硫基]-1H-苯并咪唑3.53g(10mmol)的氯苯溶液，继续反应10h，用20mL饱和Na2S〇4和50mL乙醚结束反 应，反应液用硅藻土过滤，分液，有机相浓缩，将粗品用15mL丙酮溶解，加入0.03mL氨水，搅 拌情况下滴入30mL正己烷，滴毕，于0°C下静置lh，抽滤得白色或类白色右旋兰索拉唑粉末 3.15g，产率85.5%，熔点 143~146°C。经HPLC检测（ChiralPakIAC18 4.6X250mm;5ym， 柱温:30°C，流动相：甲基叔丁基醚：乙酸乙酯：乙醇：二乙胺(60 :40 : 5:0.1)，流速：1当前第1页1 2 本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种锆催化的右旋兰索拉唑的不对称氧化合成方法，其特征在于：其包括以下步骤：1）在有机溶剂中，锆催化剂及其配体在4A分子筛存在条件下进行络合反应；2）向上述反应液中加入过氧化氢异丙苯、2‑[[[3‑甲基‑4‑(2，2，2三氟乙氧基)‑2‑吡啶]甲基]硫基]‑1H‑苯并咪唑，氧化反应后，得到右旋兰索拉唑。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈忠，赵学清，廖伟科，陈家煊，
申请(专利权)人：福州闽海药业有限公司，
类型：发明
国别省市：福建;35
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