布鲁顿酪氨酸激酶的抑制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种具有布鲁顿酪氨酸激酶抑制活性的化合物及其应用，所述化合物为通式(I)表示的任意一种化合物，以及其所成的药学上可接受的盐。本发明专利技术还公开了该化合物的制备方法及应用：用于治疗与异常B细胞增殖相关的自身免疫性疾病或病症如类风湿性关节炎、异种免疫性疾病或病症、癌症包括淋巴瘤以及炎性疾病或病症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种具有布鲁顿酪氨酸激酶抑制活性的化合物，及其在医药领域中的 应用。
技术介绍
蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase，PTK)能催化多种底物蛋白质酪氨酸 残基磷酸化，在细胞生长、增殖、分化中具有重要的调控作用。异常的激酶活性与人类的许 多疾病，包括癌症，自身免疫疾病和炎性疾病有关。由于蛋白质激酶属于细胞信号传导的关 键调节剂，因此它们可以作为调节细胞功能的小分子激酶抑制剂的靶标，用于药物设计。 通过B细胞受体(BCR)的信号传导可以控制一系列B细胞应答，包括增殖和分化到 成熟的抗体生成细胞。BCR是B细胞活性的关键调节点，异常的信号传导会导致B细胞失调的 增殖和病原性自身抗体的形成，而引起多种自身免疫疾病和/或炎性疾病。布鲁顿酪氨酸激 酶（Br uton ' s tyrosine kinase, Btk)是非受体酪氨酸激酶Tec家族的一员（Vetrie， D.etal.The gene involved in X-Iinked agammaglobulinaemia is a member of the src family of proteintyrosine kinases.Nature 1993,361,226-233. )DBtk在除了T淋 巴细胞、自然杀伤细胞和浆细胞之外的所有造血细胞类型，如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞 中都有表达（Smith，C. I.eatl .Expression of Bruton's agammaglobulinemia tyrosine kinase gene,BTK, is selectively down-regulated in T lymphocytes and plasma cells. J. Immuno I. 1994,152,557-565. ) dtk 在连接细胞表面B 细胞受体（B-ce 11 rec印t〇r，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。 Btk不仅参与属于获得性免疫系统的B淋巴细胞介导的信号通路，在巨噬细胞中的 Toll样受体(Toll like receptor，TLR)介导的信号通路，细胞因子受体介导的TNF-a产生， 在肥大细胞中的免疫球蛋白E受体(FcERI)信号传导，B-谱系淋巴样细胞中抑制Fas/APO-1 细胞凋亡的信号传导以及胶原刺激的血小板聚集中也起到重要作用(细胞凋亡的信号传导 以及胶原刺激的血小板聚集（Jeffries，C.A.eaal.Bruton's Tyrosine Kinase Is a Tol1/InterIeukin-1 Receptor Domain-binding Protein That Participates in Nuclear FactorKB Activation by Toll-like Receptor 4,J.Biol.Chem.2003,278: 26258-26264；Horwood,N.J.eaal. Bruton J s tyrosine kinase is required for lipopoIysaccharide-induced tumor necrosis factor a production,J.Exp.Med.2003, 197:1603-1611；Iwaki,S.etal.Btk Plays a Crucial Role in the Amplification of FcRI-mediated Mast Cell Activation by Kit，J.Biol.Chem.2005,280(48):40261-40270;Vassilev，A.etal·Bruton's Tyrosine Kinase as an Inhibitor of the Fas/ CD95 Death-inducing Signaling Complex,J.Biol.Chem.1999,274(3):1646-1656；Quek, L.S.etal.A role for Bruton's tyrosine kinase(Btk)in platelet activation by collagen，Curr .Biol .1998,8(20):1137-1140) .Btk的缺乏已经显示可以阻断BCR信号传 导，因此Btk的抑制可以作为阻断B细胞介导的疾病过程的有效治疗方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种具有布鲁顿酪氨酸激酶抑制活性的化合物。 本专利技术描述的化合物是包括具有下述通式（I)中任意一个结构化合物，及其药学 上可接受的盐， 其中： L选自 CH2、0、NR3或S(0)x，其中 X是0，1 或2; 其中R3是H或取代或未取代的C1-C5烷基。 Ar1，Ar2选自任意取代或未取代的芳基、或任意取代或未取代的杂芳基； Zi 选自 N或 CR4; 其中R4选自^卤素，取代或未取代的C1-C5烷基，取代或未取代的C 1-C8杂烷基，氰 基，C(O) (C1-Cd^ShC(O)O(C1-CdjIS)t3 Y选自取代或未取代的C1-C8烷基、取代或未取代的C1-C8杂烷基、取代或未取代的 C3-C1Q环烷基、取代或未取代的C2-C1Q杂环烷基，取代或未取代的C 1-C5烷基(C3-C1Q)环烷基。 Z2 选自 N或 CR5; 其中R5选自H，卤素，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C 1-C8杂烷基，羟 基。 W选自取代或未取代的C1-C5烷基、取代或未取代的C1-C5杂烷基，C(O) (Co-C3)烷基， OC(O) ,N(R6)C(O)，C(0)S，C(S)N(R6)，C(R7)=N，C2-C4烯基。 其中R6选自H，取代或未取代的&-(：8烷基，取代或未取代的C 3-Ciq环烷基;R7选自H， NH2，NH(C1-C8烷基），NH( C3-C7环烷基）。 X选自以0)、0(：(0)、冊3(：(0)、(：(3)、3(0)2、03(0) 2、顺33(0)2;其中1?3选自!1，取代或未 取代的C 1-C5烷基。 RdPR2独立地选自H，卤素，取代或未取代的C1-C8烷基，取代或未取代的C 1-C8杂烷 基，取代或未取代的C3-C6环烷基、取代或未取代的C 2-C6杂环烷基，取代或未取代的芳基，取 代或未取代的杂芳基，C1-C 4烷基(芳基）、C1-C4烷基(杂芳基），C1-C 4烷基(C3-C7环烷基），C1-C4烷基(C2-C 7杂环烷基）。 在任意的和所有的实施方式中，取代基可以选自所列出的供选择项目的子集合。 例如，在一些实施方式中，21是1在一些实施方式中，L是0。在进一步的实施方式中，21是1^儿是0。在一些实施方式中，An，Ar2是取代或未取代的芳基。在进一步的一些实施方式中， 八^是苯基，Ar2是取代或未取代的苯基。在再进一步的一些实施方式中，An，Ar2均是苯基。 在一些实施方式中，21是1六。，Ar2是取代或未取代的芳基。在进一步的一些实施 方式中，Z^N，Ar^苯基，Ar 2是取代或未取代的苯基。在再进一步的一些实施方式中， N，An，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种通式(I)表示的化合物，及其药学上可接受的盐，其中:L选自CH2、O、NR3或S(O)x，其中x是0，1或2；其中R3是H或取代或未取代的C1‑C5烷基。Ar1，Ar2选自任意取代或未取代的芳基、或任意取代或未取代的杂芳基；Z1选自N或CR4；其中R4选自H，卤素，取代或未取代的C1‑C5烷基，取代或未取代的C1‑C8杂烷基，氰基，C(O)(C1‑C8烷基)，C(O)O(C1‑C8烷基)。Y选自取代或未取代的C1‑C8烷基、取代或未取代的C1‑C8杂烷基、取代或未取代的C3‑C10环烷基、取代或未取代的C2‑C10杂环烷基，取代或未取代的C1‑C5烷基(C3‑C10)环烷基。Z2选自N或CR5；其中R5选自H，卤素，取代或未取代的C1‑C8烷基，取代或未取代的C1‑C8杂烷基，羟基。W选自取代或未取代的C1‑C5烷基、取代或未取代的C1‑C5杂烷基，C(O)(C0‑C3)烷基，OC(O)，C(O)O，N(R6)C(O)，C(O)N(R6)，C(O)S，C(S)N(R6)，C(R7)＝N，C2‑C4烯基。其中R6选自H，取代或未取代的C1‑C8烷基，取代或未取代的C3‑C10环烷基；R7选自H，NH2，NH(C1‑C8烷基)，NH(C3‑C7环烷基)。X选自C(O)、OC(O)、NR3C(O)、C(S)、S(O)2、OS(O)2、NR3S(O)2；其中R3选自H，取代或未取代的C1‑C5烷基。R1和R2独立地选自H，卤素，取代或未取代的C1‑C8烷基，取代或未取代的C1‑C8杂烷基，取代或未取代的C3‑C6环烷基、取代或未取代的C2‑C6杂环烷基，取代或未取代的芳基，取代或未取代的杂芳基，C1‑C4烷基(芳基)，C1‑C4烷基(杂芳基)，C1‑C4烷基(C3‑C7环烷基)，C1‑C4烷基(C2‑C7杂环烷基)。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：康心汕，王如勇，朱锡桢，
申请(专利权)人：福建海西新药创制有限公司，康心汕，
类型：发明
国别省市：福建;35