一种盐酸普拉格雷药物组合物，片剂及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸普拉格雷药物组合物，片剂及其制备方法。该药物组合物主要由以下重量份的组分组成：盐酸普拉格雷10～11份，预胶化淀粉20～35份，淀粉乳糖复合物150～170份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂1.0～3.0份。由该药物组合物制成的盐酸普拉格雷片剂，原辅料的相容性好，降低了盐酸普拉格雷原料药的降解风险；配方中原辅料的种类和用量设计合理，片剂的含量、含量均匀度、溶出度、降解产物等药品关键属性的品质得到保证。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于普拉格雷药物制剂领域，具体涉及一种盐酸普拉格雷药物组合物，片剂及其制备方法。
技术介绍
急性冠脉综合征(ACS)特指冠心病中急性发病的临床类型，包括ST段抬高型心肌梗死、非ST段抬高型心肌梗死、不稳定型心绞痛和心脏猝死，其主要病理生理基础是冠状动脉内膜损伤或易损斑块破裂后继发血小板聚集、血栓形成从而导致冠脉完全或非完全堵塞。ACS是临床常见的心血管疾病，起病急、变化快，病死率高。血小板的激活在ACS的发生中起着重要作用。因此抗血小板治疗是核心，对ACS自然病程有良性影响，能有效降低病死率，减少复发。抗血小板药主要分为阿司匹林和噻吩吡啶类药物两大类。阿司匹林作为抗血小板治疗的基石，能够抑制血小板激活后触发的血栓烷A2，而血栓烷A2是血小板聚集的一种重要介质；然而阿司匹林的胃肠道不良反应多，容易引起出血并发症，限制了其临床使用。噻氯匹定是第一个上市的噻吩吡啶类药物，其与血小板P2Y12ADP受体结合，进而产生抗血小板聚集作用，是一种作用比阿司匹林更强的抗血小板聚集药物；噻氯匹定在临床上容易出现白细胞减少、粒细胞缺乏、再生障碍性贫血和血小板减少等不良反应，FDA仅批准噻氯匹定用于阿司匹林无效、过敏或不能耐受的患者，适用范围非常窄。氯吡格雷是第二个上市的噻吩吡啶类药物，是一种前药，在体内转化为活性代谢物后起效，其作用机制与与噻氯匹定相同；氯吡格雷在临床和商业上均获得了巨大的成功，但其局限性也在广泛应用中逐渐凸显出来，如：起效慢、仅具有适度抗血小板作用、20-30％患者产生抵抗、患者的个体差异大等。普拉格雷作为第三代噻吩吡啶类药物，与金标准氯吡格雷相比，具有起效快、抗血小板作用强、克服氯吡格雷抵抗、临床强效抗血栓作用、对糖尿病患者抗血栓效果显著等优点。盐酸普拉格雷为普拉格雷的盐酸盐，其比普拉格雷碱更稳定，且具有更高的生物利用度；相关产品已在欧盟、美国、日本获批，可适应于不稳定型心绞痛、非ST段抬高型心肌梗死[UA/NSTEMI]或ST段抬高型心肌梗死[STEMI]、稳定型心绞痛、陈旧性心肌梗死等症状。盐酸普拉格雷原料药为白色至类白色固体，溶解于pH＝2的溶液中，微溶于pH＝3～4的溶液中，几乎不溶于pH＝6.0～7.5的溶液。盐酸普拉格雷对湿、热敏感，特别是在有氧的条件下，盐酸普拉格雷会发生自由基转化而降解，影响药品质量。目前，已有许多针对提高盐酸普拉格雷制剂溶出度和稳定度的研究。CN103565773A公开了一种盐酸普拉格雷的药物组合物，其包括2份到10份的盐酸普拉格雷和10份到89份的填充剂，所述填充剂选自微晶纤维素、乳糖和甘露醇及其组合，或选自微晶纤维素和甘露醇及其组合。其采用干法制粒工艺，并通过合适辅料的搭配来提高药物组合物的溶出度和稳定性。CN101804042A公开了一种普拉格雷片剂的制备方法，其先通过压片制备片芯，再在片芯上包覆含抗氧剂的胃溶型保护层，进一步在含抗氧剂的胃溶型保护层外包覆胃溶型薄膜衣而实现。该专利技术通过加抗氧化层来保证普拉格雷的稳定性，但其并没有稳定性的试验结果来印证其配方效果。在普拉格雷制剂中，配方中的许多因素均会对制剂的含量、含量均匀度、溶出度、降解产物等药品关键属性产生影响，如原辅料的相容性差会导致降解速度加快；稀释剂比例与用量会直接影响混粉流动性，流动性不好导致混合不均匀，致使含量均匀度指标不合格；稀释剂的比例会影响片剂的硬度，不溶性辅料比例高会使辅料沉积杯底，二者均可导致溶出不合格。为进一步强化盐酸普拉格雷制剂的稳定性和有效期，CN101193633A将盐酸普拉格雷制剂包封在不透气且不透水的气体惰化包装内(具体为氮气惰化铝箔泡罩包装)；CN101568399A将普拉格雷的制剂在正液化气体压力下包装在空气和/或湿气不能透过的瓶中。现有技术中，盐酸普拉格雷制剂的配方工艺复杂，盐酸普拉格雷的含量、含量均匀度、溶出度、降解产物等药品关键属性难以得到兼顾；制剂的长期稳定性和有效期仍依赖于昂贵、操作繁琐的氮气惰化生产线，国内难以推广应用。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种盐酸普拉格雷药物组合物，从而解决现有技术中，盐酸普拉格雷制剂的含量、含量均匀度、溶出度、降解产物等药品关键属性难以兼顾的问题。本专利技术的第二个目的是提供一种盐酸普拉格雷片剂。本专利技术的第三个目的是提供上述盐酸普拉格雷片剂的制备方法。为了实现以上目的，本专利技术所采用的技术方案是：一种盐酸普拉格雷药物组合物，主要由以下重量份的组分组成：盐酸普拉格雷10～11份，预胶化淀粉20～35份，淀粉乳糖复合物150～170份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂1.0～3.0份。所述淀粉乳糖复合物是由82～88wt％的一水乳糖和12～18wt％的玉米淀粉经喷雾干燥得到混合物。可选择罗盖特公司生产的STARLAC淀粉乳糖。该辅料具有较好的流动性、填充性、可压性和崩解性，低剂量片剂的含量均匀度符合要求，适用于直接压片技术。所述预胶化淀粉为部分预胶化淀粉。部分预胶化淀粉是利用加热和机械法使玉米淀粉中的部分淀粉颗粒破裂成为一种胶状物，而另一部分维持原状态。可选择卡乐康公司生产的善达TM(STARCH1500)部分预胶化玉米淀粉。部分预胶化淀粉具有流动性及直接压片性，可以作为片剂的稀释剂和崩解剂，且有自润滑作用，但与其他辅料合用时还需要加入润滑剂。由于预胶化淀粉可以自身吸水，因此，遇到水分时预胶化淀粉首先吸水，从而保护了原料药。低取代羟丙纤维素在固体制剂中常用作崩解剂和粘合剂，由于它的粉末有较大的表面积和孔隙率，故能快速吸水膨胀，使片剂快速崩解，从而加速药物的溶出度，同时它的粗糙结构与药物和颗粒之间有较大的镶嵌，可明显提高片剂硬度，同时不影响崩解。山嵛酸甘油酯在药物制剂中，主要作为片剂和胶囊的润滑剂以及油脂性包衣辅料，也可用作缓释制剂骨架材料。上述盐酸普拉格雷药物组合物中，还可包括适量的粘合剂乙醇，该部分乙醇在后续干燥过程中去除。该药物组合物可经混合、造粒等工序后制成各种片剂、胶囊等各种口服形式。本专利技术提供的盐酸普拉格雷药物组合物中，原辅料的相容性好，降低了盐酸普拉格雷原料药的降解风险；稀释剂由预胶化淀粉和淀粉乳糖复合物组成，崩解剂为低取代羟丙纤维素，润滑剂为山嵛酸甘油脂；各辅料种类和用量的合理选择，使盐酸普拉格雷制剂的含量、含量均匀度、溶出度满足要求，同时降低了制剂对水分的敏感性，有利于提供制剂的稳定性。该药物组合物配方组成更为简单，含量均匀度及溶出性能好，制剂的稳定性得到进一步提高。...

【技术保护点】
一种盐酸普拉格雷药物组合物，其特征在于，主要由以下重量份的组分组成：盐酸普拉格雷10～11份，预胶化淀粉20～35份，淀粉乳糖复合物150～170份，低取代羟丙纤维素20份，山嵛酸甘油脂1.0～3.0份。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸普拉格雷药物组合物，其特征在于，主要由以下重量份的组分组成：盐酸普
拉格雷10～11份，预胶化淀粉20～35份，淀粉乳糖复合物150～170份，低取代羟丙纤维素20
份，山嵛酸甘油脂1.0～3.0份。
2.一种盐酸普拉格雷片剂，其特征在于，所述片剂的片芯由以下重量份的原料制成：盐
酸普拉格雷10～11份，预胶化淀粉20～35份，淀粉乳糖复合物150～170份，低取代羟丙纤维
素20份，山嵛酸甘油脂1.0～3.0份，乙醇3～4份。
3.如权利要求2所述的盐酸普拉格雷片剂，其特征在于，所述片剂还包括包衣，包衣的
重量为片芯重量的3～5％。
4.如权利要求3所述的盐酸普拉格雷片剂，其特征在于，片芯由以下重量份的原料制
成：盐酸普拉格雷10.98份，预胶化淀粉20份，淀粉乳糖复合物160份，低取代羟丙纤维素20
份，山嵛酸甘油脂2.0份，乙醇3.3份；包衣的重量为片芯重量的5％。
5.一种如权利要求2所述的盐酸普拉格雷片剂的制备方法，其特征在于，包括以下步
骤：
1)混合1：将...

【专利技术属性】
技术研发人员：高志亮，郭强，
申请(专利权)人：河南润弘制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：河南;41