一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法。本发明专利技术提供了一种如式I所示的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物。本发明专利技术还提供了一种所述的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的制备方法，其包括下述步骤：将氢溴酸沃替西汀与仲丁醇混合，溶解，析晶，制得所述的一仲丁醇合物即可。该仲丁醇合物可用于制备氢溴酸沃替西汀α晶型，制备时的去溶剂化温度低、节约能源，且该氢溴酸沃替西汀α晶型的晶型纯度高、粒度适宜、适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法。
技术介绍
氢溴酸沃替西汀由丹麦隆德贝克公司开发，化学名为1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]哌嗪氢溴酸盐，结构见式1，该化合物已经在美国FDA被批准用于治疗重度抑郁症。其机制可能是通过调节5-HT起到抗抑郁作用，相关药理试验发现该化合物是5-HT3、5-HT7、5-HT1D受体的拮抗剂、5-HT1B受体的部分激动剂、5-HT1A受体激动剂。氢溴酸沃替西汀存在多种晶型，WO2007144005报道了它的若干晶型，包括：α、β、γ、水合物、乙酸乙酯溶剂化物。其中，α晶型的熔点为～226℃，在水中的溶解度为2mg/ml；β晶型的熔点为～231℃，在水中的溶解度为1.2mg/ml；γ晶型的在220℃下熔融，在高湿情况下容易吸水。该专利认为β晶型更稳定，溶解度更低，更适于制备片剂。对于难溶性药物的剂型和制剂的研发常需要考虑其溶解以及与之密切相关的吸收问题。溶解是药物吸收的前提条件，在pH1～7和37℃条件下，如果药物在水中的溶解度小于1％(10mg/ml)，即溶解度在微溶、极微溶解及几乎不溶或不溶范围，这些药物均有可能出现吸收问题。实验发现，氢溴酸沃替西汀微溶于水，并且如WO2007144005所述，其α晶型溶解度略好于β晶型，因此这种较高的溶解性更有利于其固体制剂在人体内的吸收。因此，采用氢溴酸沃替西汀的α晶型作为药用晶型，在药物吸收方面具有一定的优势。但是，我们发现采用WO2007144005记载的方法制备的α晶型的DSC图谱在225℃和230℃附近具有吸热峰。CN102317272报道了氢溴酸沃替西汀的异丙醇溶剂化物，并且通过TGA和DSC证明，去溶剂化(“80℃开始，120℃结束”)后的样品为α晶型，且也在225℃和230℃附近具有吸热峰；CN102317272认为DSC图谱中，225℃为α晶的熔融吸热峰，230℃为由α晶部分转为β晶的熔融吸热峰。但是，我们还发现，CN102317272和WO2007144005中出现的230℃的吸热峰可能并非转晶峰，而是α晶中本来混有的β晶的熔融吸热峰，故该方法制得的α晶中可能含有少量β晶。我们还发现，混晶与纯α晶的XRD图谱一致，可能是因为混晶型中的β晶型比例较小。因此，本领域亟需一种制备晶型纯度高、粒度适宜、适于工业化生产的氢溴酸沃替西汀α晶型的方法。
技术实现思路
本专利技术所要解决的问题是为了解决现有的方法制得的氢溴酸沃替西汀α晶型的晶型纯度低、粒度较大，及制备时的去溶剂化温度高等缺陷而提供了一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物及其制备方法，该仲丁醇合物可用于制备氢溴酸沃替西汀α晶型，制备时的去溶剂化温度低、节约能源，且该氢溴酸沃替西汀α晶型的晶型纯度高、粒度适宜、适于工业化生产。本专利技术提供了一种如式I所示的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物，较佳地，所述的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.61±0.2、13.26±0.2、15.98±0.2、17.47±0.2、19.17±0.2、19.97±0.2和20.64±0.2处有特征峰；更佳地，其X-射线粉末衍射图基本上如图1所示；最佳地，其X-射线粉末衍射数据如表2所示。表2氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的X-射线粉末衍射数据较佳地，所述的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的TGA图如图2所示，热失重约为15.11％，接近于1分子仲丁醇。较佳地，所述的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的DSC图如图3所示，在60.2℃、103.0℃和226.2℃处有吸热峰。本专利技术还提供了一种上述的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的制备方法，其包括下述步骤：将氢溴酸沃替西汀与仲丁醇混合，溶解，析晶，制得所述的一仲丁醇合物即可。在所述的一仲丁醇合物的制备方法中，所述的仲丁醇与所述的氢溴酸沃替西汀的体积质量比可为本领域重结晶时常规的体积质量比，较佳地为10～100mL/g，更佳地为10～24mL/g，最佳地为15～20mL/g，例如18mL/g。在所述的一仲丁醇合物的制备方法中，所述的溶解可为本领域重结晶时常规的溶解，较佳地为加热溶解；所述的加热溶解的温度可为本领域重结晶时常规的加热溶解的温度，较佳地为80～100℃。在所述的一仲丁醇合物的制备方法中，所述的析晶可为本领域重结晶时常规的析晶，较佳地为降温析晶；所述的降温析晶的温度可为本领域重结晶时常规的降温析晶的温度，较佳地为0～50℃，更佳地为0～30℃，例如20℃；所述的降温析晶的速率可为本领域重结晶时常规的降温析晶的速率，较佳地为0.1℃/min～2℃/min，更佳地为0.2～0.5℃/min。在所述的一仲丁醇合物的制备方法中，所述的析晶后，较佳地还进行干燥，所述的干燥可为本领域重结晶时常规的干燥，较佳地为加热干燥；所述的加热干燥的温度可为本领域重结晶时常规的加热干燥的温度，较佳地为20～40℃，更佳地为20～30℃；所述的加热干燥的时间可为本领域重结晶时常规的加热干燥的时间，较佳地为1～5h，更佳地为2～3h。在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本专利技术各较佳实例。本专利技术中，如无特别说明，室温是指20～30℃。本专利技术所用试剂和原料均市售可得。本专利技术的积极进步效果在于：本专利技术的仲丁醇合物可用于制备氢溴酸沃替西汀α晶型，制备时的去溶剂化温度低、节约能源，且该氢溴酸沃替西汀α晶型的晶型纯度高、粒度适宜、适于工业化生产。附图说明图1：氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的X-射线粉末衍射图谱；图2：氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的TGA图谱；图3：氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的DSC图谱；图4：氢溴酸沃替西汀α晶型的X-射线粉末衍射图谱；图5：氢溴酸沃替西汀α晶型的DSC图谱；图6：氢溴酸沃替西汀α晶型的粒径分布图；图7：氢溴酸沃替西汀β晶型的X-射线粉末衍射图谱；图8：氢溴酸沃替西汀β晶型的DSC图谱；图9：氢溴酸沃替西汀β晶型的粒径分布图；图10：参考CN102317272制备的混晶的X-射线粉末衍射图谱；图11：参考CN102317272制备的混晶的DSC图谱；图12：参考WO2007144005制备的混晶的X-射线粉末衍射图谱；图13：参考WO2007144005制备的混晶的DSC图谱。具体实施方式下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如式I所示的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物，

【技术特征摘要】
1.一种如式I所示的氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物，
2.如权利要求1所述的一仲丁醇合物，其特征在于，其使用Cu-Kα辐
射，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射图在6.61±0.2、13.26±0.2、15.98±
0.2、17.47±0.2、19.17±0.2、19.97±0.2和20.64±0.2处有特征峰。
3.如权利要求1所述的一仲丁醇合物，其特征在于，其X-射线粉末衍
射图基本上如图1所示。
4.如权利要求1所述的一仲丁醇合物，其特征在于，其X-射线粉末衍
射数据如下：
。
5.如权利要求1所述的一仲丁醇合物，其特征在于，其TGA图如图2
所示；和/或，其DSC图如图3所示。
6.一种氢溴酸沃替西汀一仲丁醇合物的制备方法，其特征在于，包括
下述步骤：将氢溴酸沃替西汀与仲丁醇混合，溶解，析晶，制得如权利要

\t求1～5中任一项所述的一仲丁醇合物即可。
7.如权利要求6所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘帅，隋强，吴茂诚，唐超，董继鹏，洪承杰，
申请(专利权)人：北京北陆药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11