本发明专利技术公开了一种抗肿瘤药物卡非佐米(Carfilzomib)的制备方法，该方法中利用TBTU，即(2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯)，作为缩合剂进行缩合，该方法反应时间短，不需要氮气保护，操作简便可行，采用的缩合剂TBTU反应副产物更是易于除去，不需要柱层析等繁琐纯化步骤，后处理用混合溶剂固化得卡非佐米固体，不需要柱层析分离，粗品用醇类重结晶即得卡非佐米固体精品。本发明专利技术可应用于工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及有机药物合成
，尤其涉及一种抗肿瘤药物卡非佐米的制备方法。技术背景卡非佐米(Carfilzomib)，化学名称为(2S)-N-((S)-1-((S)-4-甲基-1-((R)-2-甲基环氧乙烷-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-2-((S)-2-(2-吗啉乙酰胺基)-4-苯基丁酰胺基)-4-甲基戊酰胺，商品名为Kyprolis，分子式为C40H57N5O7，结构如式(Ⅰ)所示：卡非佐米(Carfilzomib)是美国OnyxPharmaceuticalsInc制药公司开发的蛋白酶抑制剂，商品名Kyprolis，该药为注射液，于2012年7月获美国FDA批准上市，用于采用其他药物治疗后失败的多发性骨髓瘤患者的治疗。多发性骨髓瘤是一种浆细胞恶性克隆性疾病，发病率逐年增加，已位居血液肿瘤的第二位，随着治疗水平的提高，虽然完全缓解率较高，但由于复发率较高，使得患者的生存率仍较低。carfilzomib的获批，为经当前疗法治疗后复发的多发性骨髓瘤患者，提供了多一种治疗的选择，多一份治愈的希望。已公布的公开资料中显示卡非佐米的合成方法多采用上述切断方式，即采用化合物Ⅱ和化合物Ⅲ缩合得产品卡非佐米，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ现在已经商品化，可以很容易的从市面上购得。在已公布的卡非佐米的制备方法中，如专利US2005245435、WO2010108172、WO2009045497、WO2005105827、和WO2011109355等报道了卡非佐米的合成方法，缩合所用缩合剂多为PyBOP、HOBT，但是PyBOP、HOBT反应时间长，对控温要求高，投料操作复杂，反应条件苛刻，需要氮气保护，副产物难以除去，多需要柱层析进行纯化，不便于工业生产。本专利技术的制备方法操作简单，反应时间短，不需要氮气保护，采用的缩合剂TBTU反应副产物更是易于除去，不需要柱层析等繁琐纯化步骤，后处理得到卡非佐米固体粗品，粗品用醇类重结晶即得卡非佐米固体精品，特别的，本专利技术尤其适用于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种卡非佐米的制备方法。为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案：制备过程中所用缩合剂为TBTU即(2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯)。具体的，所述的卡非佐米的制备方法，包括以下步骤：以化合物Ⅱ、化合物Ⅲ为原料，以有机胺为缚酸剂、以TBTU为缩合剂制备化合物。本专利技术的一种卡非佐米的制备方法，包括以下步骤：将化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和TBTU溶于二氯甲烷，置于冰水浴中，然后加入有机胺的二氯甲烷溶液，加完后撤去冰水浴，室温搅拌1-2h，得反应液，加入碳酸氢钠溶液洗，再用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，经减压浓缩得黏稠粗产品。用一定体积比的有机混合液对上述黏稠粗产品打浆纯化得目标产物卡非佐米白色固体，用醇类重结晶即得纯的卡非佐米精品。此外，本专利技术还包括以下技术方案：优选的，卡非佐米合成中化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、TBTU、有机胺的当量比为1：(1.05-2.0)：(1.05-2.0)：(1.5-3.0)。优选的，所述反应温度为-20℃-50℃，更优选为-10℃-30℃。优选的，所述反应时间为0.5h-5h,更优选为1h-2h。优选的，缚酸剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIPEA)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯(DBU)或1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷(DABCO)，优选N-甲基吗啉(NMM)或二异丙基乙胺(DIPEA)，更优选为二异丙基乙胺(DIPEA)。优选的，溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、氯仿、二氯甲烷、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，优选二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺或乙腈，更优选为二氯甲烷。优选的，将所述卡非佐米黏稠液溶于第一溶剂中，得到卡非佐米溶液，所述第一溶剂包括丙酮、二氯甲烷和乙酸乙酯中的一种或几种；优选的，将所述卡非佐米溶液与第二溶剂混合，析晶，得到卡非佐米纯品，所述第二溶剂包括正己烷、环己烷、正庚烷中的一种或几种。优选的，将所述卡非佐米白色固体溶于醇中，所述醇包括甲醇、乙醇、丙醇中的一种或几种。本专利技术的制备方法操作简单，反应时间短，不需要氮气保护，采用的缩合剂TBTU反应副产物更是易于除去，不需要柱层析等繁琐纯化步骤，用乙酸乙酯、二氯甲烷等有机溶剂溶解后加正己烷、正庚烷等烷烃即可反析得卡非佐米固体粗品，粗品用醇类重结晶即得卡非佐米固体精品。本专利技术可应用于工业化生产。具体实施方式为了进一步说明本专利技术，下面结合实施例对本专利技术提供的卡非佐米的制备方法进行描述，本专利技术的保护范围不受以下实施例的限制。本专利技术中提供的卡非佐米的制备方法中，所用原料或试剂均可由市场购得。实施例1将化合物Ⅱ(10.4g,50mmol)、化合物Ⅲ(29.7g,52.5mmol)和TBTU(19.3g,60mmol)溶于200ml二氯甲烷中，置于冰水浴中，然后加入N,N-二异丙基乙胺(13.0g，100mmol)的二氯甲烷溶液，加完后撤去冰水浴，室温搅拌2h，得反应液，加入2％的碳酸氢钠溶液(500ml×2)洗，再用饱和食盐水(500ml×2)洗，无水硫酸钠(10g)干燥，经减压浓缩得粘稠粗产品，接着用一定体积比的正己烷和乙酸乙酯(体积比为5：1)的混合液打浆12h，过滤，干燥即得目标产物卡非佐米白色固体32.0g，收率为89.0％。实施例2将化合物Ⅱ(10.4g,50mmol)、化合物Ⅲ(29.7g,52.5mmol)和TBTU(19.3g,60mmol)溶于200ml二氯甲烷中，置于冰水浴中，然后加入三乙胺(10.1g，100mmol)的二氯甲烷溶液，加完后撤去冰水浴，室温搅拌2h，得反应液，加入2％的碳酸氢钠溶液(500ml×2)洗，再用饱和食盐水(500ml×2)洗，无水硫酸钠(10g)干燥，经减压浓缩得粘稠粗产品，接着用一定体积比的正己烷和乙酸乙酯(体积比为5：1)的混合液打浆12h，过滤，干燥即得目标产物卡非佐米白色固体30.6g，收率为86.0％。实施例3取上述制得卡非佐米粗品32.0g，用乙醇(128ml)加热至70-80℃，待溶清后降温至0℃以下，析晶3h后过滤，滤本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种卡非佐米的制备方法，特征在于：以化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和N,N‑二异丙基乙胺为原料、以TBTU为缩合剂，以有机胺为缚酸剂，制备化合物卡非佐米，化合物Ⅱ、化合物Ⅲ为如下结构：TBTU为2‑(1H‑苯并三偶氮L‑1‑基)‑1,1,3,3‑四甲基脲四氟硼酸酯。
【技术特征摘要】
1.一种卡非佐米的制备方法，特征在于：以化合物Ⅱ、化合物Ⅲ和N,N-二异丙基乙胺为原料、以TBTU为缩合剂，以有机胺为缚酸剂，制备化合物卡非佐米，化合物Ⅱ、化合物Ⅲ为如下结构：
TBTU为2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯。
2.如权利要求1所述的一种卡非佐米的制备方法，特征在于：
(1)卡非佐米合成中化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、TBTU、DIPEA的当量比为1：(1.05-2.0):(1.05-2.0):(1.5-3.0)；
(2)所述反应温度为-20℃-50℃，更优选为-10℃-30℃；
(3)所述反应时间为0.5h-5h,更有选为1h-2h；
(4)酰胺化反应的缚酸剂为三乙胺(TEA)、吡啶、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、N-甲基吗啉(NMM)、N-乙基吗啉(NEM)、二异丙基乙胺(DIPEA)、1,5-二氮杂二环[4.3.0]-壬-5-烯(DBN)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一-7-烯...
【专利技术属性】
技术研发人员：王应飞，丛艳伟，普绍平，彭娟，李宗浩，邱学翁，张琪，黄天俊，
申请(专利权)人：昆明贵研药业有限公司，
类型：发明
国别省市：云南;53
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。