一种治疗HBV耐药株感染的药物组合物制造技术

本发明专利技术属生物医药技术领域，涉及一种治疗HBV耐药株感染的药物组合物，具体涉及由黄芩类化合物与核苷类药物组成的药物组合物，本发明专利技术的药物组合物中，包括黄芩类化合物一种或几种，以及一种或多种核苷类似物；所述黄芩类化合物特异性抑制HBV病毒耐药株胞内复制所必须的肝核因子，所述黄芩类化合物可单独使用，用以特异性抑制宿主细胞肝核因子，控制乙肝病毒耐药突变株的复制，或与核苷类似物联合配伍使用，能有效增强乙肝病毒耐药突变株的治疗效果，减少核苷类药物的毒副作用。本发明专利技术的药物组合物适用于临床治疗乙肝病毒耐药突变株感染或者预防乙肝病毒感染引发的肝癌等疾病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属生物医药
，涉及一种治疗HBV耐药株感染的药物组合物，具体涉及由黄芩类化合物与核苷类药物组成的药物组合物，用于临床治疗乙肝病毒耐药突变株感染或者预防乙肝病毒感染引发的肝癌等疾病。
技术介绍
根据国家卫生部2010年最新的统计数据表明，全国的乙肝表面抗原阳性率是7.18％，比之前的11％下降趋势明显，表明目前采用的防控手段有效。由于中国的人口基数庞大，目前仍约有9300万例乙肝病毒携带者，其中慢性乙肝患者约2000-3000万。而相关性的统计研究表明乙肝病毒感染引起的慢性肝炎与肝衰竭、肝硬化和原发性肝癌密切相关；统计还显示肝癌患者中，90％以上是由乙肝病毒感染所引起，经相关管研究表明，乙肝病毒对肝脏损害通常首先表现为肝细胞炎症坏死，尔后发展成肝纤维化、肝硬化和肝细胞癌，每年近30万人死于与乙肝相关的肝硬化和肝癌等，已成为我国目前最为突出的一个公共卫生问题。因此，乙型肝炎病毒感染防治仍是目前中国乃至全世界的相关人员研究的热点。目前临床上的治疗HBV感染的药物主要是干扰素(包括IFN-α和PEG-IFN)和核苷(酸)类似物药物，如拉米夫定(Lamivudine，LMV)、阿德福韦酯(Adefovirdipivoxil，ADV)、恩替卡韦(Entecavir，ETV)、替比夫定(Telbivudine，LdT)等，实践显示，上述药物均存在不足之处，使用中均有局限性；其中IFN-α对乙肝患者的HBeAg和HBV-DNA的转阴和肝功能的恢复有效率约为30％，但患者对其耐受性较差，副作用也较多；PEG-IFN的治疗效果虽略优于IFN-2α，但耐受性与副作用与IFN-α相似；核苷(酸)类似物药物因其强大的抑制HBV病毒复制的效果成为目前治疗HBV感染首选，但由于其不能清除HBVcccDNA，需长期服药，从而导致了耐药问题的产生，尤其是最早上市的核苷(酸)类似物药物拉米夫定耐药突变问题最为突出，严重影响治疗效果；恩替卡韦是较新型的核苷(酸)类似物药物，于2005年获得美国FDA批准上市，恩替卡韦为2’-戊环脱氧鸟嘌呤核苷类似物，是目前抗HBV作用最强的核苷(酸)类似物药物，对于初治患者，其疗效显著且耐药变异的发生率很低，5年耐药发生率只有1.2％，但当其用作已经产生拉米夫定耐药的患者的替代治疗药物时，耐药发生率则会明显提高，3年和5年的耐药发生率分别达15％和51％；另外，虽然恩替卡韦和其它核苷(酸)类似物药物一样，总体安全性和耐受性良好，但部分患者还是会发生中到重度的不良反应，常见的如头痛、疲劳、眩晕、恶心等。由于目前的治疗手段存在的缺陷，人们一直在努力探索更多种类的安全有效的抗HBV药物和方法，除了开发更新型的化学药物，其它研究方向还包括细胞因子的使用(如IFN-λ、IL-7和IL-21)、治疗性疫苗、Toll样受体激动剂、RNA干扰、HBV特异性T细胞恢复治疗等，从天然产物中发掘抗HBV活性成分也日益受到关注。黄芩类化合物是从唇形科植物黄芩(ScutellariabaicalensisGeorigi)的干燥根中提取的一种黄酮类化合物，其原植物主要产于东北、河北、山西、河南、陕西、内蒙古等地；日本、韩国等也发现有黄芩的产地。其中黄芩苷是黄芩的主要有效成分之一，也是黄芩及其制剂的主要质量控制指标成分，据药理学研究报道，黄芩苷具有抗菌、抗病毒、抗炎、抗肿瘤、免疫调节、降压、镇静、利胆、保肝、抗氧化和解痉等功效。迄今，有关黄芩苷抗HBV的确切作用机制尚未见文献报道，也无证据显示黄芩苷为代表的黄芩类化合物有抑制乙肝病毒HBV耐药性突变株的感染的作用。与本专利技术相关的现有技术有：1.PapatheodoridisGV，DimouE，PapadimitropoulosV.NucleosideanaloguesforchronichepatitisB：Antiviralefficacyandviralresistance[J].AmJGastroenterol，2002，97(7)：1618-1628.2.FerirG，KapteinS，NeytsJ，etal.AntiviraltreatmentofchronichepatitisBvirusinfections：thepast，thepresentandthefuture.[J]RevMedVirol，2008，18(1)：19-34.3.ManesisEK，HadziyannisSJ.InterferonalphatreatmentandretreatmentofhepatitisBeantigen-negativechronichepatitisB.Gastroenterology，2001，121(1)：101-109.4.PapatheodoridisGV，DimouE，PapadimitropoulosV.NucleosideanaloguesforchronichepatitisB：Antiviralefficacyandviralresistance[J].AmJGastroenterol，2002，97(7)：1618-1628.5.ZoulimF.NewinsightonhepatitisBviruspersistencefromthestudyofintrahepaticviralcccDNA[J].JHepatol，2005，42(3)：302-308.6.GhanyM，LiangTJ.DrugtargetsandmolecularmechanismsofdrugresistanceinchronichepatitisB[J].Gastroenterology2007，132(4)：1574-1585.7.ZoulimF，LocarniniS.HepatitisBVirusResistancetoNucleos(t)ideAnalogues[J].Gastroenterology，2009，137(5)：1593-1608.8.FletcherP，DelaneyWE.NewTherapeuticTargetsandDrugsfortheTreatmentofChronicHepatitisB.SeminLiverDis2013，33(2)：130-137.9.WuGY，ChenHS.NovelapproachestowardsconqueringhepatitisBvirusinfection[J].WorldJGastroentero，2007，13(6)：830-836.10.MichelML，DengQ，M本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种治疗HBV耐药株感染的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由一种或几种黄芩类化合物，以及一种或多种核苷类似物组成。

【技术特征摘要】
1.一种治疗HBV耐药株感染的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物由一种
或几种黄芩类化合物，以及一种或多种核苷类似物组成。
2.按权利要求1所述的治疗HBV耐药株感染的药物组合物，其特征在于，所述的黄
芩类化合物选自黄芩苷或黄芩素及其代谢前体和代谢产物；或以所述黄芩类化合物为主
要成分的中药有效部位粉碎物和提取物。
3.按权利要求1所述的治疗HBV耐药株感染的药物组合物，其特征在于，所述的核
苷类似物选自拉米夫定3TC，恩替卡韦，替比夫定，替诺夫韦中的一种或多种。
4.按权利要求1所述的治疗HBV耐药株感染的药物组合物，其特征在于，...

【专利技术属性】
技术研发人员：史训龙，黄海，周伟，朱海燕，周珮，张培，
申请(专利权)人：复旦大学，
类型：发明
国别省市：上海;31