本发明专利技术涉及包含至少一种修饰的H因子结合蛋白的免疫原性组合物，其中该组合物给予人或非人动物时能引发免疫应答；以及相关的组合物、用途和药盒。本发明专利技术涉及用于治疗或预防由脑膜炎奈瑟球菌和/或淋病奈瑟球菌导致的感染或疾病的免疫原性组合物，其包含至少一种修饰的H因子结合蛋白，其中所述组合物给予人或非人动物时能引发免疫应答，其中所述修饰的H因子结合蛋白具有SEQ ID No:1序列，但在至少一个位置上有改变的氨基酸，所述改变的氨基酸导致所述修饰的H因子结合蛋白与SEQ ID No:1序列相比没有H因子结合或减少至少5倍，其中所述改变的氨基酸残基至少为SEQ ID No:1所示序列的位置106，且其中所述H因子结合蛋白与SEQ ID No:1序列具有至少90％序列相同性。
【技术实现步骤摘要】
【专利说明】含有突变型Η因子结合蛋白的疫苗组合物 本专利技术专利申请是国际申请号为PCT/GB2009/051439，国际申请日为2009年10月 26日，进入中国国家阶段的申请号为200980148000.3，名称为"含有突变型Η因子结合蛋白 的疫苗组合物"的专利技术专利申请的分案申请。
本专利技术设及用于引发对病原生物的免疫应答的免疫原性组合物，具体的，设及能 引发保护性免疫应答的免疫原性组合物。
技术介绍
脑膜炎奈瑟球菌(Neisseriameningitidis)(脑膜炎球菌）是寄居于人鼻咽中的 一种芙膜革兰氏阴性双球菌。普通人群中的携带率通常为约10%。复杂的宿主-病原体关系 通常是共生性的。但是，携带脑膜炎球菌有时能引起侵入性疾病。运一现象通常与属于少数 的超毒力克隆谱系的菌株有关(Caugant，D.A.等（1987)JBacteriol169:2781-2792)。脑 膜炎球菌(N.meningitidis)是全球化脈性脑膜炎的主要原因，并且是唯--种能造成脑膜 炎和败血症爆发的细菌。根据疾病在任何一个地理位置的地方性或流行性的普遍性，发病 率在每105人群中为1-3之间。因此，需要开发预防性和治疗性方案来降低侵入性脑膜炎球 菌疾病的发生率、致死率和发病率。脑膜炎奈瑟球菌对多种一线抗生素敏感，但是尽管如此，大量被诊断为脑膜炎球 菌感染的患者死于重症或承受严重的并发症。致死率从没有并发症的脑膜炎病例中的2-3%到发生感染性休克的病例中的50%或更高(Cartwri曲t，K.A.和D.A.Ala'Aldeen(1997) JInfect34:15-19)。当前批准的疫苗是基于包裹住细菌外膜的多糖芙膜，因此仅提供了针对表达相 应芙膜的一部分菌株的保护。此外，还没有针对血清组B脑膜炎奈瑟球菌广谱有效的疫苗， 而运种菌株是发达国家中脑膜炎球菌疾病的最常见病因。运是因为血清组B芙膜由唾液酸 的聚合物组成，该聚合物在结构上与婴儿期和胚胎发育期表达的人神经细胞粘着分子的一 种修饰相关。人们担屯、用运一抗原进行免疫会造成自身免疫应答。
技术实现思路
本专利技术设及新型的组合物，具体地，设及新型的包含修饰的Η因子结合蛋白的免疫 原性组合物，W及运些组合物在引发针对脑膜炎奈瑟球菌的免疫应答中的应用。本专利技术的目的之一是提供一种或多种能用来引发针对脑膜炎奈瑟球菌的保护性 免疫应答的组合物。[000引本专利技术的第一方面提供了包含至少一种修饰的Η因子结合蛋白的免疫原性组合 物，其中该组合物给予人或非人动物时能引发免疫应答。优选地，本文所述Η因子结合蛋白是指来自脑膜炎奈瑟球菌（Neisseria meningitidis)或淋病奈瑟球菌(Neisseriagonorrhoeae)的Η因子结合蛋白。 脑膜炎奈瑟球菌通过模拟宿主而破坏宿主生物的免疫应答。脑膜炎奈瑟球菌使用 Η因子结合蛋白形式的蛋白质替代带电碳水化合物化学特性来征集宿主的补体调节子，Η因 子。 在健康个体中，补体的激活通过包括Η因子(fH)在内的膜结合和水溶性血浆调节 蛋白被精确调控。Η因子是155kDa的蛋白质，由二十个域(称为补体控制蛋白重复，或CCP)组 成。多种病原体已经适应为通过在它们的表面馨合Η因子来避免补体介导的杀伤。 如上所述，脑膜炎奈瑟球菌作为造成细菌性脑膜炎和感染性休克的主要原因，是 一种具有全球重要性的适应人体的病原体(St邱hens等(2007)Lancet369,2196-210)。由 于奈瑟球菌菌株的差异，现有的脑膜炎球菌疾病疫苗不提供广谱基础的保护，因此其应用 很有限。一种方法是使用Η因子结合蛋白（称为甜bp、GNA1870、或R2086)作为疫苗组合物中 的抗原。Η因子结合蛋白是27kDa的表面脂蛋白，普遍存在于脑膜炎奈瑟球菌的表面，能引 发保护性的杀菌抗体(Fletcher等（2004)InfectImmun72,2088-100 ;Masi即ani等（2003) JExpMed197,789-99)边因子结合蛋白起到把补体的负调节物，Η因子征集到细菌表面的 作用，并通过抑制人血浆中补体介导的裂解而对脑膜炎球菌避免先天免疫应答的能力有贡 献（Madico等（2006)JImmunol177,501-10;Schneider等（2006)JImmunol176,7566-75)。在本专利技术中，使用了至少一种修饰的Η因子结合蛋白作为抗原。该蛋白质被修饰W 避免、或减少Η因子与蛋白质的结合。在疫苗制剂中的Η因子结合蛋白被给予到对象后，Η因 子与Η因子结合蛋白的结合被认为会降低疫苗的成功。首先，Η因子结合蛋白上Η因子的存在 可能限制宿主免疫系统对Η因子结合蛋白上关键表位的识别。所产生的针对运些表位的抗 体可W是杀菌的，并且抑制Η因子与细菌结合使得细菌对补体介导的裂解敏感。其次，针对Η 因子结合蛋白的免疫应答还能W和半抗原类似的方式引发针对已结合的Η因子的应答。运 可能引起潜在的不希望发生的自身免疫应答。最后，由于补体蛋白质具有佐剂活性，免疫应 答中设及补体激活。通过征集Η因子来降低免疫位点的补体激活会降低疫苗接种后得到的 免疫水平。优选地，本专利技术中使用的修饰的Η因子结合蛋白在蛋白质的一个或多个位点上被 改变。 优选地，与野生型蛋白质的氨基酸相比，修饰的Η因子结合蛋白至少有一个氨基酸 被改动。优选地，所述一个或多个被改变的氨基酸残基使Η因子结合蛋白在和Η因子形成复 合物时与分离的Η因子结合蛋白相比表面暴露减少。Η因子结合蛋白中所述一个或多个被改 变的氨基酸可W是图6(SEQIDΝ0:1)所示序列中选自下列位置编号的氨基酸：103、106、 107、108、109、145、147、149、150、154、156、157、180、181、182、183、184、185、191、193、194、 195、196、199、262、264、266、267、268、272、274、283、285、286、288、289、302、304、306、311和 313。在Η因子结合蛋白中被改变的一个或多个氨基酸可W是在野生型蛋白质中与Η因 子形成氨键结合的一个或多个氨基酸。在Η因子结合蛋白中被改变的一个或多个氨基酸可W是图6(SEQIDNO: 1)所示序 列中选自下列位置编号的氨基酸：103、106、107、108、180、181、183、184、185、191、193、195、 262、264、266、272、274、283、286、304和306。本专利技术中使用的修饰的Η因子结合蛋白中，上述氨基酸中的两个或更多个、Ξ个或 更多个、四个或更多个、或者五个或更多个可W被改变。优选通过改变Η因子结合蛋白中的 一个或多个氨基酸，防止或显著降低与Η因子的结合。 在一种实施方式中，氨基酸编号283和204中的至少一个被突变/改变成丙氨酸，而 不是谷氨酸。优选地，运一突变导致Η因子的结合几乎完全消除。 和Η因子与野生型Η因子结合蛋白间的结合相比，Η因子与修饰的Η因子结合蛋白间 的结合优选至少降低5倍，优选至少降低10倍，优选至少降低2个数量级。结合力的降低优选 在分析物浓度为约50ηΜ下测得。运样的结合力降低幅度被认为是显著的降低。 除了对Η因子结合蛋白进行修改来本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种用于治疗或预防由脑膜炎奈瑟球菌和/或淋病奈瑟球菌导致的感染或疾病的免疫原性组合物，其包含至少一种修饰的H因子结合蛋白，其中所述组合物给予人或非人动物时能引发免疫应答，其中所述修饰的H因子结合蛋白具有SEQ ID No:1序列，但在至少一个位置上有改变的氨基酸，所述改变的氨基酸导致所述修饰的H因子结合蛋白与SEQ ID No:1序列相比没有H因子结合或减少至少5倍，其中所述改变的氨基酸残基至少为SEQ ID No:1所示序列的位置106，且其中所述H因子结合蛋白与SEQ ID No:1序列具有至少90％序列相同性。
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：R·埃克斯利，C·唐，S·M·利亚，
申请(专利权)人：帝国创新技术有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB
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