施用抗TNFα抗体的方法技术

本发明专利技术公开了治疗其中TNFα活性是有害的失调的方法，所述方法是通过每两周皮下施用人抗体，优选重组人抗体而进行的，所述抗体特异性地结合人肿瘤坏死因子α(hTNFα)。抗体可以与氨甲蝶呤一起施用或不一起施用。这些抗体对hTNFα有高的亲和力(例如Kd＝10-8M或更低)，低的解离速率(例如Koff＝10-3/秒或更低)和体外、体内中和hTNFα活性。本发明专利技术的抗体可以是全长抗体或其抗原结合部分。本发明专利技术也包括含有药物组合物的和施用说明的试剂盒，和含有药物组合物的预装的注射器。（*该技术在2022年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
【专利说明】施用抗TNFa抗体的方法 本申请是2002年6月5日提交的02815654. 4号专利技术专利申请（名称为"施用抗 TNFa抗体的方法"的分案申请。
技术介绍
肿瘤坏死因子（TNFa)是一种由多种细胞（包括单核细胞和巨隧细胞）产生 的细胞因子，最初是根据其诱导某些鼠肿瘤坏死的能力而鉴定出的（参见Old,L. (1985) Science230:630-632)。随后，确定了一种与恶病相关的，命名为恶液质素（cachectin) 的细胞因子和TNFa是同一分子。TNFa参与介导休克（参见Beutler，B.和Cerami，A. (1998)Annu.Rev.Biochem.57: 505-518 ;Beutle;r,B.和Cerami,A. (1998)Annu.Rev. Immunol.7:625-655)。此外，TNFa与其它多种人类疾病和失调的病理生理学有关，包括 脈血症、感染、自身免疫病、移植排斥和移植物抗宿主疾病（参见Vasilli，P. (1992)Annu. Rev.Immunol. 10:411-452 ;Tracey,Κ.J.和Cerami,A. (1994)Annu.Rev.Med. 45:491-503)。 鉴于人TNFa化TNFa)在多种人类失调中所扮演的有害角色，治疗策略被设计为 抑制或中和hTNFa的活性。尤其是，能够结合并中和hTNFa的抗体已被作为一种抑制 hTNFa活性的手段（means)。某些最早的运类抗体是鼠的单克隆抗体（mAbs)，由用hTNFa 免疫的鼠淋己细胞制备的杂交瘤分泌（参见Η址ηT.等，（1985)Pro化tlAcadSciUSA 82:3814-3818 ;Liang,C-M等（1986)Biochem.Biophys.Res.Commun. 137:847-854 ;Hirai,Μ 等（1987)J.Immunol.Methods96:57-62 ;Fendly，B.M.等（1987)Hybridoma6:359-370; M61ler，A.等（1990)切tokine2:162-169;Moeller等的美国专利No. 5231024; wallach,D.的欧洲专利出版物No. 186833B1 ;01d等的欧洲专利申请No. 218868A1 ;由 MoellerA.等的欧洲专利出版物No. 260610B1)。运些鼠抗hTNFa抗体通常显示较高的与 hTNFa的亲和力（如：Kd《10 9M)并能中和hTNFa活性，但体内应用运些抗体可能受制于 施用运些鼠抗人抗体相关的问题，如：血清半衰期短、不能触发某些人体效应器功能W及人 体内诱发不期望的对鼠抗体的免疫应答（"人抗鼠抗体"（HAM)的反应）。 为了解决人体内使用完全的（化11)鼠抗体所带来的问题，用基因工程的方法将 鼠抗hTNFa抗体改造得更为"人化"。比如，已经制备了嵌合抗体，其中抗体链的可变区是 鼠源性的，而恒定区则是人源性的（Kni曲t，D.M.等（1993)Mol.Immunol. 30 :1443-1453 ; 化ddona，P.E.等的PCT出版物NO.W092/16553)。此外，也制备了人源化抗体，其中抗体可 变区的超变区是鼠源性的，但可变区的其余部分和抗体恒定区是人源性（Adair,J.R.等的 PCT出版物No.W092/11383)。然而，因为运些嵌合和人源化抗体仍保留一些鼠序列，它们仍 可能诱发不期望的免疫反应，即人抗嵌合抗体（HACA)反应，尤其是长期施用时，如治疗类 风湿性关节炎（rheumatoidart虹itis)等慢性适应症时（参见Elliott,M.J.等（1994) Lancet344 :1125-1127 ;Elliot，M.J.等（1994)Lancet344:1105-1110)。[000引一种针对鼠单抗或其衍生物（如嵌合或人源化抗体）的优选的hTNFα抑制剂应 当是完全的人抗hTNFa抗体，因为运类药剂即使是长期使用也不会诱发HAM反应。应 用人杂交瘤技术已经制备了人抗hTNFa的单克隆自身抗体度wle，P等（1993)Cell. Immunol. 152 :556-568 ;B0}de，P.等（1993)Cell.Immunol. 152 :569-581;Boyle等的欧洲 专利申请出版物No. 614984A2)。然而，据报道运些杂交瘤来源的单克隆自身抗体对hTNFα 有亲和力，但亲和力太低W至于用常规方法测不出来，也不能够结合可溶性的hTNFa，也不 能够中和hTNFα诱导的细胞毒性（参见Boyle等；同上）。而且，人杂交瘤技术的成功依 赖于人周血中天然存在的产生特异性抗hTNFα自身抗体的淋己细胞。某些研究检测了人 体中的抗hTNFα的血清自身抗体（Fomsgaard，A等（1989)Scand.J.Immunol. 30 :219-223 ; Ben化zen，K等（1990)P;rog.Leuko巧teBiollOB:447-452),而其它的研究没有进行检测 化eusch，H-G等（1991)J.Immunol.Methods139 :145-147)。 除天然存在的人抗hTNFα外可选择重组hTNFα抗体。与hTNFαW相对低的亲 和力（如Kd约10 7M)和快的解离速率（如Kw约10 ^秒）结合的重组人抗体已有报道 (Griffiths,A.D.等（1993化MB0J. 12:725-734)。然而，由于它们的相对快速的解离动力 学，运些抗体不适于治疗用。此外，已报道一种重组人抗hTNFα不能中和hTNFα活性，反 而强化hTNFa与细胞表面的结合，加速其内吞化idbury，A等（1994)Biotechnol.Ther. 5: 27-45 ;Aston，R等的PCT出版物No.W092/03145)。 也有报道描述了重组人抗体，能够W高的亲和力W及慢的解离速率结合可溶的 hTNFα，运种抗体能够中和hTNFα活性，包括hTNFα诱导的细胞毒性（体内和体外）和 hTNFα诱导的细胞活化（参见美国专利No. 6090382)。施用抗体的典型方案为每周静脉用 药。每周施用抗体和/或任何药物是昂贵的、繁琐的，而且由于频繁施用而导致副反应次数 的增加。另外，静脉施用通常需要受过医学训练的人来操作，运也是一种限制。[000引专利技术概述 本专利技术提供一种治疗TNFa相关失调的每两周进行一次的用药方法，优选地通过 皮下用药。每两周用药一次与每周用药一次相比有许多优点，包括但不限于，较少的注射 总数，较少的注射部位反应（如局部疼痛与肿胀），患者接受程度提高（归因于注射频率降 低），对患者和卫生保健机构化ealthcareprovider)而言较低的花费。皮下用药本身也 有优点，即患者可自己施用治疗剂，如人TNFα抗体，运方便了患者和卫生保健机构。 本专利技术提供了治疗其中TNFα活性有害的失调的方法。该方法包括给受试者每两 周皮下注射抗体一次。优选的抗体是能够特异性结合人TNFa的重组人抗体。本专利技术进一 步提供了治疗其中TNFa活性有害的失调的方法。运些方法包括利用联合治疗方法，其中 人抗体与其它治疗药剂一同给受试者施用，所本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种试剂盒，它包含：a)一种预装注射器，其包含作为每两周一次剂量的40mg的人抗TNF α抗体或其抗原结合部分，和药学上可接受的载体，并且是适合皮下给药的形式，其中所述人抗TNF α抗体包含轻链可变区(LCVR)和重链可变区(HCVR)，该轻链可变区具有包含SEQ ID NO:3的氨基酸序列的CDR3结构域，包含SEQ ID NO:5的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:7的氨基酸序列的CDR1结构域，且该重链可变区包含SEQ ID NO:4的氨基酸序列的CDR3结构域，包含SEQ ID NO:6的氨基酸序列的CDR2结构域和包含SEQ ID NO:8的氨基酸序列的CDR1结构域；和b)每两周皮下施用一次所述人抗TNF α抗体或其抗原结合部分以治疗可用抗TNF α抗体治疗的自身免疫性疾病或肠道失调的说明。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：J·肯佩尼，R·维斯，S·A·菲斯科夫，
申请(专利权)人：阿布维生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：百慕大群岛;BM