一种盐酸美利曲辛的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种盐酸美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：(1)10,10‑二甲基蒽‑9‑酮与3‑二甲氨基‑1‑氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反应，得到美利曲辛中间体；其中引发剂为1g碘和2mL 1,2‑二溴乙烷的混合物，碘在1,2‑二溴乙烷中的含量为0.5‑1g/mL；(2)美利曲辛中间体在酸性条件进行脱水、成盐反应，得到美利曲辛粗品；(3)对美利曲辛粗品进行打浆洗涤，然后使用有机溶剂结晶纯化，得高纯度美利曲辛。本发明专利技术成本低，制备过程简单，反应条件温和，制得的美利曲辛纯度高达99.8％以上，收率达80％以上，有利于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种盐酸美利曲辛的制备方法
本专利技术属于药物的制备方法领域，具体涉及一种盐酸美利曲辛的制备方法。
技术介绍
美利曲辛(Melitracen)，是一种三环抗抑郁药，化学名为10,10-二甲基-9-γ-二甲基胺基丙烯基-9,10-二氢蒽醌，临床使用的是其盐酸盐。美利曲辛可以抑制突触前膜中对去甲肾上腺素及5-羟色胺的再摄取作用，并因此提高了突触间隙中的单胺类递质的含量。关于美利曲辛的制备方法，国内外的文献报道很少，现有如下所述：US3177209，GB939856，DK97400，是丹麦灵北制药公司的化合物专利，其中提到的合成方法是以10,10-二甲基蒽-9-酮与N,N-二甲胺基丙基氯化镁反应生成美利曲辛中间体，再将中间体溶于三氯甲烷，回流状态下通氯化氢制备美利曲辛粗品，然后再用丙酮结晶得到美利曲辛，该方法需要在回流状态下通入氯化氢，有大量的烟雾产生，且反应条件也不易控制，存在着较大的安全因素。CN103877088A是丹麦灵北制药公司于2014年公开的一种安全性高的美利曲辛组合物，其中对药物组合中美利曲辛的纯度提出了更为严格的要求，尤其是对可能在临床使用中引起焦虑、烦躁和激动等不良反应的杂质(式Ⅰ、式Ⅱ)，更是提出了：式Ⅰ<0.1％，式Ⅱ<0.1，式Ⅰ+式Ⅱ<0.1％的苛刻要求。专利US3177209，GB939856，DK97400方法合成的美利曲辛杂质较多，一次精制无法得到符合要求的活性药物成分(API)。专利CN103877088A中还提到盐酸美利曲辛的制备方法，该方法是以10,10-二甲基-9γ-二甲基氨基丙基-9-蒽酚为原料，加入二氯甲烷和盐酸，加热回流，反应体系碱解离后得到的自由碱，再溶于丙酮通氯化氢成盐，得到美利曲辛粗品，再用柱层析进行分离纯化得到高纯度的美利曲辛。其制备得的美利曲辛收率低，纯化分离过程需要柱层析，不能满足大规模生产的需要。
技术实现思路
本专利技术针对上述不足之处而提供的一种盐酸美利曲辛的制备方法，此方法操作简单，反应条件温和，适合大规模生产，通过打浆洗涤、结晶得到纯度高、收率高的美利曲辛。为实现上述目的，本专利技术解决其技术问题所采用的技术方案是：一种盐酸美利曲辛的制备方法，反应过程如下：具体包括以下步骤：(1)10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反应，得到美利曲辛中间体；其中引发剂为1g碘和2mL1,2-二溴乙烷的混合物，碘在1,2-二溴乙烷中的含量为0.5-1g/mL；(2)美利曲辛中间体在酸性条件进行脱水、成盐反应，得到美利曲辛粗品；其中所选的酸性物质为浓盐酸，脱水溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；(3)对美利曲辛粗品进行打浆洗涤，然后使用有机溶剂结晶纯化，得高纯度美利曲辛。进一步地，步骤(1)中10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷的重量比为1:1-2。进一步地，步骤(3)中的打浆洗涤溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇中的一种或几种，优选乙醇和/或异丙醇。进一步地，步骤(3)中美利曲辛粗品与打浆洗涤溶剂的W/V为1:1～20，优选1:2～5。进一步地，步骤(3)中打浆洗涤温度为5～50℃，时间为1～20h，优选温度为20～25℃，时间为3～5h。进一步地，步骤(3)中所用的有机溶剂为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇、正戊醇中的一种或几种，优选乙醇和/或异丙醇。本专利技术提供的一种盐酸美利曲辛的制备方法，具有以下几点有益效果：(1)本专利技术成本低，制备过程简单，反应条件温和，有利于工业化生产。(2)本专利技术提供的制备方法可以将杂质Ⅰ含量降至0.005％以下，式Ⅱ可以完全除去。(3)制备得的美利曲辛纯度高、收率高，纯度高达99.98％，收率可达80％以上。附图说明图1为式Ⅰ的1HNMR谱图；图2为式Ⅱ的1HNMR谱图；图3为实施例1中美利曲辛粗品液相谱图；其中粗品纯度为99.41％，含式Ⅰ0.20％，含式Ⅱ0.13％，主峰RT＝11.07min，式ⅠRT＝4.46min，式ⅡRT＝6.49min；图4为实施例1中美利曲辛粗品经异丙醇打浆样品液相谱图；其中样品纯度为99.61％，含式Ⅰ0.054％，不含式Ⅱ，主峰RT＝12.09min，式ⅠRT＝5.04min；图5为实施例1中美利曲辛粗品经异丙醇打浆，异丙醇再结晶样品液相谱图；其中样品纯度为99.98％，含式Ⅰ0.0026％，不含式Ⅱ，主峰RT＝12.28min，式ⅠRT＝5.10min；图6为实施例2中美利曲辛粗品经乙醇打浆样品液相谱图；其中样品纯度为99.69％，含式Ⅰ0.047％，含式Ⅱ0.005％，主峰RT＝12.09min，式ⅠRT＝4.93min，式ⅡRT＝6.66min；图7为实施例2中美利曲辛粗品经乙醇打浆，乙醇再结晶样品液相谱图；其中样品纯度为99.98％，含式Ⅰ0.0041％，不含式Ⅱ，主峰RT＝12.21min，式ⅠRT＝5.01min；图8为实施例3中美利曲辛粗品液相谱图；其中粗品纯度为99.38％，含式Ⅰ0.22％，含式Ⅱ0.15％，主峰RT＝10.92min，式ⅠRT＝3.63min，式ⅡRT＝6.02min；图9为实施例3中美利曲辛粗品经甲醇在20～25℃打浆4h后样品的液相谱图；其中样品纯度为99.66％，含式Ⅰ0.05％，含式Ⅱ0.008％，主峰RT＝9.93min，式ⅠRT＝4.03min，式ⅡRT＝5.86min；图10为实施例4中美利曲辛粗品经正丁醇在20～25℃打浆5h后样品的液相谱图；其中样品纯度为99.54％，含式Ⅰ0.05％，含式Ⅱ0.009％，主峰RT＝12.11min，式ⅠRT＝5.04min，式ⅡRT＝6.96min；图11为实施例7中美利曲辛粗品经异丙醇在5～10℃打浆5h后样品的液相谱图；其中样品纯度为99.53％，含式Ⅰ0.054％，含式Ⅱ0.014％，主峰RT＝12.32min，式ⅠRT＝5.01min，式ⅡRT＝6.78min；图12为实施例8中美利曲辛粗品直接用丙酮结晶样品液相谱图；其中样品纯度为99.64％，含式Ⅰ0.09％，含式Ⅱ0.04％，主峰RT＝11.97min，式ⅠRT＝4.94min，式ⅡRT＝6.55min；图13为图4中A部分的放大图；图14为图6中B部分的放大图；图15为图7中C部分的放大图；图16为图10中D部分的放大图；图17为图11中E部分的放大图；图18为图12中F部分的放大图。具体实施方式实施例1一种盐酸美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：(1)制备美利曲辛中间体10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反应，得到美利曲辛中间体，具体过程如下：将340g镁条和17.5L无水乙醚加入20L玻璃反应釜中，搅拌升温至30～35℃，加入1.75kg3-二甲氨基-1-氯丙烷，加毕保温搅拌，加入1g碘和2mL1,2-二溴乙烷作为引发剂，搅拌回流9h，镁条消失完全，将反应体系降温至10～20℃，缓慢加入1.5kg10,10-二甲基蒽-9-酮，再升温至30～35℃，回流反应1小时；TLC监测反应完全，将反应体系降温至10～20℃，再加5.5L水，分离乙醚层，加入无水硫酸钠减压浓缩干燥，得美利曲辛中间体2.03kg，收率9本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种高纯度美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：(1)10,10‑二甲基蒽‑9‑酮与3‑二甲氨基‑1‑氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反应，得到美利曲辛中间体；其中引发剂为1g碘和2mL 1,2‑二溴乙烷的混合物，碘在1,2‑二溴乙烷中的含量为0.5‑1g/mL；(2)美利曲辛中间体在酸性条件进行脱水、成盐反应，得到美利曲辛粗品；其中所选的酸性物质为浓盐酸、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或几种；(3)对美利曲辛粗品进行打浆洗涤，然后使用有机溶剂结晶纯化，得高纯度美利曲辛。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸美利曲辛的制备方法，包括以下步骤：(1)10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷在引发剂存在下进行格氏反应，得到美利曲辛中间体；其中引发剂为1g碘和2mL1,2-二溴乙烷的混合物，碘在1,2-二溴乙烷中的含量为0.5g/mL；(2)美利曲辛中间体在酸性条件进行脱水、成盐反应，得到美利曲辛粗品；其中所选的酸性物质为浓盐酸，脱水溶剂为二氯甲烷或三氯甲烷；(3)对美利曲辛粗品进行打浆洗涤，然后使用有机溶剂结晶纯化，得高纯度美利曲辛；所述步骤(3)中打浆洗涤溶剂为乙醇和/或异丙醇。2.根据权利要求1所述的盐酸美利曲辛的制备方法，其特征在于，步骤(1)中10,10-二甲基蒽-9-酮与3-二甲氨基-1-氯丙烷的重量比为1:1-2。3.根据权利要求1所述的盐酸美利曲辛的制...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭培良，樊莉，邹敏，王波，黄浩喜，李英富，苏忠海，
申请(专利权)人：成都倍特药业有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51