TAK‑875类似物及其制备方法与应用技术

本发明专利技术涉及TAK‑875类似物及其制备方法与应用。具体而言，本发明专利技术涉及具有通式(Ι)结构的化合物，还涉及其各种光学异构体，药学上可接受的盐，溶剂合物以及前药。本发明专利技术还涉及含有式(Ι)结构化合物的药物组合物及其制药用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，尤其涉及TAK-875类似物及其制备方法与在降血糖方 面的医药用途。
技术介绍
根据国际糖尿病联盟（IDF)2014年的报道，全世界有3.87亿人患有糖尿病，预计， 2035年糖尿病患者将增加2.05亿，世界各地的糖尿病患者中有90 %的为二型糖尿病病人。 二型糖尿病(过去称为非胰岛素依赖或成人发病型糖尿病）由于人体无法有效利用胰岛素 造成。GPR40是一种G蛋白偶联受体(GPCR)，主要表达在胰岛β细胞和小肠的内分泌细胞。 GPR40是一种新型的治疗二型糖尿病的靶标。由日本武田制药公司开发的二型糖尿病治疗 药物ΤΑΚ-875(本专利技术命名为化合物1)是一种口服有效的GPR40受体激动剂。作为葡萄糖依 赖性药物，有效降低了低血糖风险。但其药效和药动方面还有待进一步提高。 ΤΑΚ-87 5的结构如下：
技术实现思路
本专利技术的目的在于，克服现有技术的不足，提供了一种TAK-875类似物及其制备方 法，本专利技术还提供TAK-875类似物的制药应用。 本专利技术的技术方案如下： 一、TAK-875类似物 本专利技术所述的TAK-875类似物具有通式（I)所示的结构，及其各种光学异构体，药 学上可接受的盐，溶剂合物以及前药：其中通式（I)中是立体构型为R或S光学纯度或消旋体，优选是S构型光学纯异构 体。 根据本专利技术优选的，TAK-875亚砜类似物，为如下化合物之一： 2-((35)-6-((2'，6'-二甲基-4'-(3-(甲亚磺酰基)丙氧基--3-基） 甲氧基)-2，3-苯并二氢呋喃-3-基）乙酸、 2-((5)-6-((2'，6'-二甲基-4'-(3-((5)-甲亚磺酰基）丙氧基)-_ 3_基）甲氧基)_2，3-苯并二氢呋喃-3-基）乙酸、 2-((幻-6-((2'， 6'-二甲基-4'-(3-((1〇-甲亚磺酰基）丙氧基)--3_基）甲氧基)_2，3-苯并二氢呋喃-3-基）乙酸。 二、TAK-875类似物的制备方法 TAK-875类似物的制备方法，其特征在于包括下列之一： (1)合成路线1:2与对甲基苯磺酰氯反应得到化合物3，化合物4与3-醛基苯硼酸发 生铃木反应得到化合物5。在碳酸钾存在下，化合物3与化合物5反应得到化合物6，硼氢化钠 还原得化合物7。中间体8是根据文献报道(W0 2012/111849A1)方法合成。化合物7与中间 体8发生Mitsunobu反应得化合物9，最后经过氧化，水解得终产物11。 合成路线1: 上述合成路线1反应式的试剂与条件是：（a)对甲苯磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，30 °C，77.0%(co%);(b)3-醛基苯硼酸，双三苯基膦二氯化钯，二甲基亚砜，碳酸钠（2M)，85 °〇，71.5%(?%);((：)碳酸钾，二甲基甲酰胺，90°〇，80.0%(?%)4(1)硼氢化钠，甲醇，四 氢呋喃，〇°C_室温，87.7 % (ω% ); (e)中间体8，三苯基膦，偶氮二甲酸二乙酯，四氢呋喃，室 温，65.8%(?%);(〇30%(?%)双氧水，三氟乙酸，甲醇，四氢呋喃，〇°〇室温，84.5% (ω% );(g)甲醇，四氢呋喃，2M氢氧化钠，50°C，盐酸(2M)，0°C，61·5% (ω% )。 制备上述ΤΑΚ-875类似物的关键中间体2-((3S) -6-((2 '，6 ' -二甲基-4 ' -(3-(甲亚 磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基）甲氧基)_2，3-苯并二氢呋喃-3-基）乙酸甲酯（10)，该中间体 的制备方法如下：称量(S)-2-(6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲硫基)丙氧基)联苯基-3-基）甲氧基)_ 2,3-苯并二氢呋喃-3-基）乙酸甲酯于反应瓶中，加入甲醇和四氢呋喃，冰浴下，滴加30%双 氧水，滴加完双氧水后再滴加三氟乙酸，反应半小时后，撤冰浴，室温反应两天，浓缩，经柱 层析分离得到产物。 本专利技术的TAK-875类似物2-((3S)-6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲亚磺酰基）丙氧 基)联苯基-3-基）甲氧基)-2，3-苯并二氢呋喃-3-基)乙酸(11)的合成方法为： 称量2-((3S)-6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲亚磺酰基）丙氧基）联苯基-3-基）甲 氧基）-2,3_苯并二氢呋喃-3-基）乙酸甲酯溶于甲醇和四氢呋喃混合液中，加入2M氢氧化 钠，50°C反应2小时；移至冰浴中2M盐酸酸化，有大量白色固体析出，用乙酸乙酯萃取三遍， 再用饱和氯化钠溶液洗两遍，无水硫酸镁干燥后，浓缩，经柱层析分离得到产物。 ⑵拆分路线2:利用CHIRALPAKADH柱子，手性制备拆分化合物11，得化合物12和 13. 拆分路线2:上述拆分路线2反应式的试剂与条件是：（a)CHIRALPAKADH手性色谱柱，二氧化 碳/甲醇(60/40，V/V)。 (3)合成路线3:在催化剂四异丙氧基钛，氧化剂过氧化羟基异丙苯，手性配体D-(-)-酒石酸二乙酯的存在下，从化合物9不对称合成化合物14，水解得化合物16.化合物17 的合成相似于化合物16的合成，只是将手性配体换成了L-( + )_酒石酸二乙酯。 合成路线3:上述合成路线3反应式的试剂与条件是：（a)四异丙氧基钛，过氧化羟基异丙苯，D-(_)-酒石酸二乙酯，二氯甲烷，-15°〇，77.5%(?%);(13)甲醇，四氢呋喃，21氢氧化钠，50 °C，2M盐酸，0°C，61.5% (ω% )，66.4%非对映异构体过量值；（c)四异丙氧基钛，过氧化羟 基异丙苯，L_( + )_酒石酸二乙酯，二氣甲烧，_15°C，72·5%(ω%);(d)甲醇，四氛咲喃，2Μ氛 氧化钠，50°C，2M盐酸，0°C，67.5% (ω% )，71.0%非对映异构体过量值。本专利技术制备上述ΤΑΚ-875类似物的关键中间体为2-((S)-6-((2'，6'_二甲基-4'-(3-((S)_甲亚磺酰基)丙氧基)联苯基-3-基）甲氧基)-2,3_苯并二氢呋喃-3-基）乙酸甲酯 (14)或2-((S)-6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-((1〇-甲亚磺酰基）丙氧基）联苯基-3-基）甲氧 基)-2,3_苯并二氢呋喃-3-基)乙酸甲酯（15)，该中间体的不对称制备方法如下： 称量(S)-2-(6-((2'，6'_二甲基_4'-(3-(甲硫基)丙氧基)联苯基-3-基）甲氧基)-2,3_苯并二氢呋喃-3-基）乙酸甲酯于反应瓶中，加入溶剂，滴加四异丙氧基钛，再滴加D-(-)_酒石酸二乙酯或L-( + )_酒石酸二乙酯，室温搅拌5分钟，冷却至-15°C，滴加氧化剂，反 应2小时，浓缩，经柱层析分离得到产物。优选的，此制备方法中所用溶剂为卤代烃，芳香烃或二氧六环，进一步优选的，为 二氯甲烷，三氯甲烷，苯，甲苯，二甲苯或二氧六环。优选的，此制备方法中的氧化剂为过氧化羟基异丙苯或过氧化叔丁醇。 优选的，此制备方法，加入氧化剂后，反应温度控制在_20°C至_10°C之间，进一步 优选-15°C。本专利技术所述的TAK-875类似物2-((S)-6-((2'，6'_二甲基-4'-(3-((S)_甲亚磺酰 基)丙氧基)联苯基-3-基）甲氧基)-2,3_苯并二氢呋喃-3-基）乙酸（16)或2-((S)-6-((2'， 6本文档来自技高网...

【技术保护点】
TAK‑875类似物，及其各种光学异构体，药学上可接受的盐，溶剂合物以及前药,具有通式(Ι)所示的结构：其中通式(Ι)中：*是立体构型为R或S光学纯度或消旋体，优选是S构型光学纯异构体。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：张颖杰，闫玉刚，徐文方，
申请(专利权)人：山东大学，
类型：发明
国别省市：山东;37