本发明专利技术涉及一种索氟布韦中间体III及其制备方法，包括以下步骤：在惰性气体保护下，以化合物I为起始物料，经拔氢试剂活化后与化合物II在溶剂中反应制备得到中间体化合III，化合物III进一步氧化脱氢制备得索氟布韦，R为离去基团。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及。
技术介绍
索氟布韦是吉利德法莫赛特有限责任公司开发的新一代抗病毒药物，2013年12 月6日正式批准Sofosbuvir用于治疗慢性丙型肝炎病毒感染，是首个用于治疗丙肝病毒的 一些亚型感染而无需同时使用干扰素的品种。目前，CN101437524B报道化合物10合成方 法，从中间体10合成索氟布韦的方法见CN102858790A，具体如路线1所示。该反应存在反应路线长，化合物10制备存在反应不彻底，反应选择性低等问题，导致 整条路线生产成本和原料成本较高。
技术实现思路
为了解决现有问题存在的反应路线长，避开化合物10制备存在的技术瓶颈的现 有技术问题，从而低成本产业化实现索氟布韦的制备，本专利技术专利技术人通过下面的技术方案 实现(路线2):本专利技术的整体构思是在惰性气体保护下，以化合物I为起始物料，经拔氢试剂活化后 与化合物II在溶剂中反应制备得到中间体化合III，化合物III进一步氧化脱氢制备得索 氟布韦，R为离去基团。 起始物料化合物II中R为前体优选自五氟苯酚，2, 4-二氯苯氧化合物，2-氯 代-4-硝基苯氧化物，2-硝基苯氧化物，4-硝基苯氧化物，2,4-二硝基苯氧化物的化合物。 化合物I的合成路线如下(路线3):具体合成方法详见实施例。 为了更好的理解本专利技术，以下将通过具体的实例进行详细的阐述，应该说明的是， 以下实例并非是对本专利技术范围的限制，显然，本领域的普通技术人员可以根据本文说明，在 本专利技术范围内对本专利技术做出各种各样的修正和改变，这些修正和改变也纳入本专利技术的范 围。 实例1化合物V的制备） 1000mL反应瓶中加入化合物IV188g，丙烯酸甲酯90g，N，N-二甲基甲酰胺600ml加热至75°C反应2小时，降温至50°C，缓慢滴加纯化水200mL，缓慢滴加异丙醇100mL 后析出晶体，过滤，滤饼真空干燥5小时后得200g白色固体化合物V，收率83%，纯度 98.6%，H-NMR(MeOD400MHz) :δ1.64 (3H，s)，3.49-3. 54 (1H，dd)，3.58-3. 63 (1H，dd)， 3. 75-3. 90 (2H，dd)，4. 05-4. 09 (1H，dd)，4. 33 (1H，d)，5. 90 (1H，s)，6. 05 (1H，d)，7. 76 (1H， d)〇 实例2(化合物I的制备） lOOOmL反应瓶中加入化合物V121g，氟化钾30g，N，N-二甲基甲酰胺240mL，甲苯 100mL，苯并-18-冠-6-醚lg，共沸带水后，回流反应5小时，停止反应，降温至室温，缓 慢滴加甲叔醚200mL，析出针状结晶，冷却至5-10 °C，过滤，45 °C真空干燥5小时得白色 固体 110g，收率 84%，纯度 98%。H-NMR(DMS0_d6) :δ11. 44(brs，1H)，5. 97 (d，1H)， 3· 84-3. 77 (m，3H)，3· 75-3. 90 (dd，2H)，3· 63-3. 60 (m，1H)，3· 20-3. 32 (m，2H)，2· 40-2. 58 (m， 2H) 1. 23(d，3H) 〇 实例3 (化合物III的制备，R=五氟苯氧基）氮气保护下，250mL反应瓶中加入I5. 0g，无水四氢呋喃75mL，降温至-5°C，滴加1. 7N的氯化叔丁基镁24mL，30分钟加毕，升温至升温20°C反应20分钟后，降温至5°C，滴加50mL 无水四氢呋喃溶解的Ila，30分钟加毕，维持温度5°C反应18小时后，取样中控，原料I无 剩余，降温至_5°C后滴加25mL2mol/L的HC1盐酸溶液，滴加毕升温至23°C搅拌30分钟分 液，有机相INHC1盐酸2X10mL洗涤，去离子水10mL洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩至无 馏分，加入水控制温度5-10°C搅拌析晶5小时，过滤，滤饼水洗，50°C真空干燥得化合物III 7g，收率 69%，1H-NMR(CDC13)δ8.63(brs，1H)，7.30 (m，2H)，7.26-7.18 (m，3H)， 6.18(brd，1H)，5.02 (m，lH)，4.53 (m，2H)，4.11 (d，1H)，3.97 (m，3H)，3.77 (brs，lH)，3.30 (t，2H)，2.43 (t，2H) 1.39 (d，3H)，1.37 (d，3H)，1.24 (d，6H)。 实例4(索氟布韦的制备） 100mL反应瓶中加入化合物III7g，Mn02 20g，甲苯，室温反应2小时，过滤，浓缩至 无馏分，二氯甲烷50mL，高压釜中升温至50°C保温1小时，缓慢降温至15°C过滤，滤饼用 冷却的二氯甲烷洗涤，干燥，得白色针状结晶6g，收率85%。1H-NMR(⑶C13)S8.63(br s，1H)，7.47 (d，1H)，7.30 (m，2H)，7.26-7. 18 (m，3H)，6.18(brd，1H)，5.70 (d，lH)，5.02 (m，lH)，4.53 (m，2H)，4.11 (d，1H)，3.97 (m，3H)，3.77(brs，1H)， 1.39 (d，3H)，1.37 (d，3H)，1.24 (d，6H)。【主权项】1. 索氟布韦的制备方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，以化合物I为起始物料，经 拔氢试剂活化后与化合物II在溶剂中反应制备得到中间体化合III，化合物III进一步氧 化脱氢制备得索氟布韦，R为离去基团。2. 权利要求1中所述的R离去基团的前体化合物选自五氟苯酚，2, 4-二氯苯氧化合 物，氣代_4_硝基苯氧化物，2_硝基苯氧化物，4_硝基苯氧化物，2, 4_二硝基苯氧化物。3. 权利要求1中所述的中间体化合物III其结构式如下：【专利摘要】本专利技术涉及一种索氟布韦中间体III及其制备方法，包括以下步骤：在惰性气体保护下，以化合物I为起始物料，经拔氢试剂活化后与化合物II在溶剂中反应制备得到中间体化合III，化合物III进一步氧化脱氢制备得索氟布韦，R为离去基团。【IPC分类】C07F9/6558【公开号】CN105418680【申请号】CN201510911805【专利技术人】牟祥, 刘念 【申请人】重庆康施恩生物科技有限公司【公开日】2016年3月23日【申请日】2015年12月11日本文档来自技高网...
【技术保护点】
索氟布韦的制备方法包括以下步骤：在惰性气体保护下，以化合物I为起始物料，经拔氢试剂活化后与化合物II在溶剂中反应制备得到中间体化合III，化合物III进一步氧化脱氢制备得索氟布韦，R为离去基团。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：牟祥，刘念，
申请(专利权)人：重庆康施恩生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：重庆;85
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