一种疏水化低抗凝血性肝素及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种疏水化低抗凝血性肝素及其制备方法和应用，所述疏水化低抗凝血性肝素是对低抗凝血性肝素或硫酸化的低抗凝血性肝素的6位羧基用二环己基脲修饰得到的，制备方法是以低抗凝血性肝素或硫酸化的低抗凝血性肝素为原料，与二环己基碳二亚胺(DCC)反应制备得到的，其分子量范围在2K-50K之间，所述疏水化低抗凝血性肝素6位的羧基与N,N-二环己基脲(DCU)以羧基脲的形式连接，具有自乳化性，适宜作为易溶性或难溶性药物，尤其是氨基酸、疫苗或蛋白类药物的载体。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机合成
，尤其涉及一种疏水化低抗凝血性肝素及其制备方 法和应用。
技术介绍
临床上许多难溶性药物具有显著的药理活性，但是由于水溶性差，进入人体生物 利用度低，同时产生很高的毒副作用。纳米级载药微乳液能改变药物在人体的吸收、分布， 控制药物的释放速度，成为当今理想的药物输送载体。而作为载体的乳化剂多选择人体内 源性化合物比如：卵磷脂、胆酸；或者人工合成的可生物降解的高分子乳化剂。肝素属于硫 酸化糖胺聚糖，可以被广泛的疏水化修饰，这种多糖乳化剂可以作为难溶性药物的载体。这 种载药微粒子，还未见有资料记载。
技术实现思路
本专利技术的第一个目的是提供一种疏水化低抗凝血性肝素，所述疏水化肝素的分子 式为： 其中，R:DCU;R1:C0CH3 或S03 ;R2:H或S03 ;R3:S03 或H;n为 2 ~25任意整数。 所述疏水化低抗凝血性肝素是对低抗凝血性肝素的6位羧基用二环己基脲修饰 得到的，所述疏水化低抗凝血性肝素的分子量在2K-50K之间。 所述疏水化低抗凝血性肝素6位的羧基与N，N-二环己基脲（D⑶）以羧基脲的形 式连接，具有自乳化性，可以作为乳化剂单独载药。 本专利技术的第二个目的是提供上述疏水化低抗凝血性肝素的制备方法，所述制备方 法的步骤及反应历程为： (1)制备低抗凝血性肝素：将肝素先经高碘酸钠氧化，然后再经硼氢化钠还原得 到所述低抗凝血性肝素； (2)低抗凝血性肝素与二环己基碳二亚胺按照重量比为20 :(1~10)发生反应， 得到所述疏水化低抗凝血性肝素。 优选地，在制备疏水化低抗凝血性肝素之前，先将所述低抗凝血性肝素进行预处 理，所述预处理为：将低抗凝血性肝素溶于水中，过离子交换柱，以去离子水为洗脱液，收集 洗脱液，并向所述洗脱液中加入碱成盐，冷冻后减压干燥即得；进一步优选地，所述碱为三 丁胺。 优选地，步骤（2)的具体操作为：按照低抗凝血性肝素与二环己基碳二亚胺的重 量比为20:(1~10)计，将所述低抗凝血性肝素溶于溶剂中，向所述溶剂中加入二环己基碳 二亚胺，在10-80°C条件下反应，反应完全后向反应液中加入水，过滤去除二环己基脲固体 及杂质，得滤液，向所述滤液中加入醇类溶剂析出固体，所述固体即为疏水化肝素。 其中，所述溶剂为二甲基甲酰胺或二氯甲烷。 所述醇类溶剂为乙醇。 本专利技术的第三个目的是提供上述疏水化低抗凝血性肝素作为药物载体在药物制 备中的应用。 优选地，所述疏水化低抗凝血性肝素适用于单独作为易溶性或难溶性药物的载 体。 进一步优选地，所述疏水化低抗凝血性肝素特别适合于单独作为喜树碱及其衍生 物、疫苗或蛋白类药物的载体。 本专利技术的第四个目的是提供一种以上述任一疏水化低抗凝血性肝素为载体制备 载药粒子的方法：将喜树碱或喜树碱衍生物与所述疏水化低抗凝血性肝素在碱性水溶液中 进行超声处理，得混合溶液；将所述混合溶液微孔过滤，冷冻干燥，即得所述载药粒子。 优选地，所述喜树碱或喜树碱衍生物与所述疏水化低抗凝血性肝素的重量比为 1:1-1:20,优选为 1:1-1:10。 优选地，所述超声处理采用频率为20~60KHz的超声波，超声处理直至溶液成纳 米粒子状态。 优选地，所述微孔过滤采用0. 1-0. 3μm的微孔过滤滤膜。 优选地，冷冻干燥在温度-40-0°C，真空条件下进行。进一步优选地，将所述载药粒 子在-20°C条件下冷冻干燥处理直至水被全部蒸干为止。 本专利技术提供一种较佳的以上述任一疏水化低抗凝血性肝素为载体制备载药粒子 的方法：按照喜树碱或喜树碱衍生物与疏水化低抗凝血性肝素的重量比为1:1-1:10计，先 将喜树碱或喜树碱衍生物溶于pH值为9-10的碱液中，然后加入疏水化低抗凝血性肝素，在 10-80°C条件下使用20~60KHz的超声波超声处理直至形成纳米粒子，得混合溶液；将所述 混合溶液采用0. 1-0. 3μπι的微孔过滤滤膜过滤，并在-20°C条件下冷冻干燥处理直至水被 全部蒸干为止，即得所述载药粒子。【附图说明】 图1为实施例2所述的疏水化低抗凝血性肝素的氢谱。图2为疏水化低抗凝血性肝素载药（喜树碱）纳米粒子在pH9的水溶液中粒子的 电子显微镜图像。 图3、图4为疏水化低抗凝血性肝素载药（喜树碱）纳米粒子在pH9的水溶液中粒 子的扫描电子显微镜图像。【具体实施方式】 以下实施例用于说明本专利技术，但不用来限制本专利技术的范围。 实施例1低抗凝血性肝素的制备方法 -种低抗凝血性肝素的制备方法，所述制备方法具体为：将肝素钠20g(分子量 1. 2~2. 8道尔顿）溶于175ml去离子水，加INNa0H、100ml于4°C反应4h，用1NHC1将溶 液pH调整为5,加入高碘酸钠（NaI04) 15g，用去离子水将溶液调整为500ml，用1NHC1调整 溶液pH至5于4°C反应24h。用去离子水透析，得透析液1. 5L，加lONNaOH水溶液32ml，室 温下于暗处反应3h。然后加硼氢化钠（NaBH4)lg，于室温下反应4h后，将溶液中和至pH 7.0。加2. 54L乙醇。静止3h，析出沉淀，用乙醇重新精制，减压干燥得低抗凝血性肝素。 实施例2以低抗凝血性肝素为原料制备疏水化低抗凝血性肝素的方法 将实施例1制备得到的低抗凝血当前第1页1 2 本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种疏水化低抗凝血性肝素，所述疏水化低抗凝血性肝素的分子式为：其中，R：DCU；R1:COCH3或SO3‑；R2:H或SO3‑；R3:SO3‑或H；n为2～25任意整数。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：梁颖，
申请(专利权)人：蚌埠医学院，
类型：发明
国别省市：安徽;34