抑制肿瘤转移的IgE抗体制造技术

本发明专利技术提供可用于抑制或预防转移癌的新型IgE抗体。还提供了以下方法：通过调节至少一种非肿瘤细胞的活性而抑制肿瘤转移，治疗患者以抑制或预防源自原发性实体瘤的肿瘤转移的出现，治疗已确立的转移癌，减少癌细胞的转移，以及减缓原发性实体瘤或转移细胞或转移瘤的生长动力学。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】抑制肿瘤转移的IgE抗体 相关申请 本申请要求2013年6月12日提交的美国临时申请No.61/834,169的权益，W及2013 年7月11日提交的美国专利申请No. 13/939，781的权益。W上申请的全部教导内容整体W引 用方式并入本文。 政府支持 本专利技术的作出得到了政府支持，具体为由美国国立卫生研究院（National InstitutesofHealth)资助的第CA111639号合同。政府在本专利技术中享有某些权利。
技术介绍
[000引I姐抗体介导过敏和哮喘反应，运些反应的特征在于需要募集效应细胞的速发型 超敏和炎症延迟型应答。I巧抗体从外周循环转运到组织中，在那里它们可经由W下Ξ种类 型的化受体而结合过敏效应细胞，诸如肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞、树突细胞、 朗格汉斯细胞、单核细胞和巨隧细胞:FceRK或高亲和力化eRKKa=l0iiM-i)、FceRII(或低 亲和力化eR，CD23KKa<l08M-i)和半乳凝素-3。不同于IgG类抗体，I巧W极高的亲和力结合 到其化R，该亲和力就化eRI而言比IgG对化R(Fc丫RI-III)的亲和力高大约Ξ个数量级，且 就FcεRII而言，与IgG对其高亲和力Fc丫RI的亲和力一样高（Gould，HJ，etal.， Annu.Rev.Immunol21:579-628.(2003);Gounni,AS,etalNature,367:183-186 (1994);Kinet,JP,Annu.Rev.Immunol.,17:931-72:931-972(1999)和RavetchJV,and KinetJP,Annu.Rev.Immunol.,9:457-492(1991))0过敏肿瘤学(AllergoOncology)新出现的领域基于表明IgE介导的过敏与癌症之 间存在逆相关性的观察结果和研究（TurnerMC，etal.Jnt.J.Cancer,118 :3124-3132 (2006)；WangH&DiepgenTL,Allergy60:1098-1111,(2005)；TurnerMC,etal., Am.J.Epidemiol.,162:212-221(2005)；WangH,etal.,Int.J.Cancer,119:695-701 (2006)；MillsPK,etal.,Am.J.Epidemiol.,136:287-295(1992)；WiemelsJL,etal., (MincerRes.,64:8468-8473(2004);DodigS.,etal.,ActaPharm.,55:123-138(2005)和 WrenschM.,etal.,CancerRes.,66:4531-4541(2006))。因此，该领域的研究人员正在探 索I巧抗体类在W下前提下在预防和治疗某些癌症中的治疗潜力:最初作为对微生物/寄生 虫感染的适应性反应而发生的免疫反应在抗恶性肿瘤时可能是有用的。 IgE在癌症治疗方面的应用由Nagy等人倡导（Nagy，E.，etal.，Cancer Immunol.Immunother.，34:63-69(1991))，他们开发了对小鼠乳瘤病毒(MTV)的大囊膜糖 蛋白（gp36)具有特异性的鼠I姐单克隆抗体并证实了在具有同基因MMTV分泌性乳腺腺癌 (H27 12)的C3H/HeJ小鼠中的显著抗肿瘤活性（Nagy，E.，etal.，Cancer Immunol.Immunother. ,34:63-69 (1991))oKershaw等人(Kershaw,ΜΗ,etal. ,Oncol.Res., 10:133-142(1998))开发了名为30.6的鼠单克隆IgE,其为在结直肠腺癌细胞表面上表达的 抗原决定簇特异性的。小鼠I姐30.6抑制了在严重联合免疫缺陷（SCID)小鼠中的皮下生长 的既定人结直肠癌COLO205细胞的生长，但运种效应是短暂的。相比之下，小鼠IgG30.6未 显示出抗肿瘤效应。小鼠I巧的特定效果归因于该抗体与具有FceR的效应细胞之间的相互 作用，因为该活性具体地通过事先施用非特异性小鼠I扣而丧失化ershaw，MH，etal.， Oncol.Res.，10:133-142(1998))eGould等人开发了卵巢癌肿瘤相关抗原叶酸盐结合蛋白 (FBP)特异性的小鼠/人嵌合IgE(MOvlS-IgE)和IgGMOvlS(IgGl)。在人卵巢癌SCID小鼠异 种移植模型（IGR0V1)中对MOvlS-I巧和M0vl8-IgGl的保护活性进行了比较。MOvlS-I巧的有 益效果大于M0vl8-IgGl且持续时间更长，从而证实了I姐抗体优异的抗肿瘤效果(Gould, 町，etal.'Eur.J.Immunol.,29:3527-3537(1999))。近来，Karagiannis等人证实了单核细胞通过两种不同的途径介导IgE依赖性肿瘤 细胞杀伤:ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)和ADCP(抗体依赖性细胞介导的吞隧作 用），运两种途径通过FceRI和FceRII介导（Karagiannis,SN,etalCancer Immunol.Immunother.,57:247-263(2008)和Karagiannis,SN,etal.,J.Immunol.,179: 2832-2843(2007))。该小组还使用运种测定系统证实了抗化巧可激活单核细胞而经由 ADCC在体外杀伤肿瘤细胞化arragiannisP.,etal.,(MincerImmunol.Immunother.,58: 915-930(2009) ,2008年10月22日在线出版）。另外的实例包括化等人(Clin.Exp.Immunol.， 153:401-409，2008)，他们证实了从膜腺癌患者分离的I姐类抗体介导对抗癌细胞的ADCC， W及Spillner等人(CancerImmunol.Immunother. ,61:1565-1573(2012)，他们展示了使用 单核细胞，在体外与抗EGFRIgG相比，抗EGFRI巧将对抗人上皮癌细胞系A431的细胞毒性 提高了高达95 %。尽管在过敏肿瘤学的新兴领域中出现了鼓舞人屯、的发现，但是仍然迫切需要开发 治疗转移癌的新型治疗剂。
技术实现思路
本专利技术提供了可用于抑制肿瘤生长和转移的新型I姐抗体。提供了具有对肿瘤相 关抗原(TAA)的结合特异性的包含人ε恒定区和可变区的治疗性单克隆I姐抗体。还提供了 对位于原发性实体瘤微环境中的至少一种宿主源非肿瘤细胞的活性重编程的方法，从而逆 转该非肿瘤细胞促进肿瘤生长和转移的能力。提供了治疗患者中的转移癌、抑制原发性肿 瘤发生转移和减缓原发性或转移性肿瘤的生长动力学的方法。 在一个实施方案中，本专利技术提供了对位于患者实体瘤的微环境中的至少一种宿主 源非肿瘤细胞的活性重编程的方法，其中非肿瘤细胞介导肿瘤转移的能力受到抑制，该方 法包括施用肿瘤相关抗原特异性的I姐抗体的步骤，其中抗体在肿瘤的微环境内形成Ξ元 复合物，所述Ξ元复合物由I巧抗体、肿瘤相关抗原和肿瘤环境内源性的宿主源非肿瘤细胞 构成，其中抗体本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种对位于患者实体瘤的微环境中的至少一种宿主源非肿瘤细胞的活性重编程的方法，其中所述非肿瘤细胞介导所述肿瘤转移的能力受到抑制，所述方法包括施用肿瘤相关抗原特异性的IgE抗体的步骤，其中所述抗体在所述肿瘤的所述微环境内形成三元复合物，所述三元复合物由所述IgE抗体、所述肿瘤相关抗原和所述肿瘤环境内源性的宿主源非肿瘤细胞构成，其中所述抗体特异性结合到所述肿瘤相关抗原和位于所述宿主源非肿瘤细胞的表面上的抗体受体，所述抗体受体为所述IgE抗体的恒定区特异性的。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：约瑟夫·A·莫利克，张珀琳，保罗·J·乌茨，
申请(专利权)人：斯坦福大学董事会，
类型：发明
国别省市：美国;US