【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吡咯并[2,3-D]嘧啶衍生物，它们的制备方法和它们作为激酶抑制剂的用途本专利技术涉及某些调节蛋白质激酶活性的6-氨基-7-脱氮嘌呤化合物。本专利技术的化合物因此可用于治疗由失调的蛋白激酶活性引起的疾病。本专利技术还提供了用于制备这些化合物的方法、包含这些化合物的药物组合物，和使用包含这些化合物的药物组合物治疗疾病的方法。RET是属于酪氨酸激酶超家族的单向通过跨膜受体(综述在Arighi等人,CytokineGrowthFactorRev,2005,16,441-67中)。RET蛋白的胞外部分包含4个钙依赖性钙黏着蛋白样重复单元，其牵连配体结合和RET胞外结构域正确折叠所必需的近膜富含半胱氨酸区域，而所述受体的胞质部分包括2个酪氨酸激酶子域。RET是多蛋白复合物的信号传导成分：RET通过配体特异性GDNF-家族受体α共受体(GFRα1-4)结合胶质细胞衍生的神经营养因子(GDNF)家族配体(GDNF、artemin、神经生长因子和persephin)诱导活性RET二聚体形成和胞质结构域中的特异性酪氨酸残基自磷酸化。这些磷酸化酪氨酸作为效应物/适体蛋白例如PLC-γ、PI3K、Shc、Grb2、Src、Enigma、STAT3的停靠位点，由此活化下游信号传导途径，包括Ras/Raf/ERK、PI3K/Akt/mTOR和PLC-γ/PKC。在胚胎发生过程中，RET信号传导是肠道神经系统发育和肾器官发生的关键(Schuchardt等人,Nature,1994,367,380-3)。在成年人中，RET在神经嵴衍生的细胞类型中表达：例如神经内分泌细胞(甲状腺滤泡旁细胞...
【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其特征在于R1为氢或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1‑C8)烷基、(C3‑C8)环烃基和COR6，其中R6为任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1‑C8)烷基和(C3‑C8)环烃基；R2为氢或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1‑C8)烷基，(C2‑C8)烯基，(C2‑C8)炔基，(C3‑C8)环烃基，芳基，杂芳基，其中一个或多个碳原子被氮、硫或氧替代的3‑至4‑或6‑至7‑元杂环和其中一个或多个碳原子被氮或硫替代的5‑元杂环；R3为氢或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1‑C8)烷基、(C2‑C8)烯基、杂环基、芳基和杂芳基；A为C＝C或C≡C；R4为氢、卤素、羟基或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1‑C8)烷基、(C1‑C8)烷氧基和氰基；R5为氢或基团–L‑R7，其中R7为氢或任选取代的基团，其选自直链或支链的(C1‑C8)烷基、(C3‑C8)环烃基、杂环基、芳基和杂芳基；和L为–CON(Y)‑、‑NHCO‑、‑SO2N(Y)‑、‑NHSO2‑、‑NHCON(Y)‑、‑NHCOCH2‑、‑CH2CONH‑，其中Y为氢或Y...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.05.14 EP 13167606.61.式(I)的化合物或其药学上可接受的盐其特征在于R1为氢；R2为氢；或直链或支链的(C1-C8)烷基，其任选被一个或多个卤素、羟基或(C3-C4)环烷基取代；被甲氧基取代的苯基；吡啶基；或被甲基取代的5-或6-元饱和碳环，在环中一个碳原子被氮替代；R3为氢或直链或支链的(C1-C8)烷基；A为C≡C；R4为氢、卤素、直链或支链的(C1-C8)烷基或氰基；R5为基团–L-R7，其中R7为氢或选自以下的基团：C3环烃基和苯基，其任选地被卤素、甲基、三氟甲基和(C1-C3)烷基哌嗪基(C1-C3)烷基取代；和L为–CON(Y)-、-NHCO-、-NHCOCH2-或-CH2CONH-，其中Y为氢；条件是当L为–CH2CONH-时，则R2不为氢。2.化合物或其药学上可接受的盐，选自：N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}苯甲酰胺(化合物9)、N-{3-[(4-氨基-7-甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}苯甲酰胺(化合物10)、N-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基乙炔基)-苯基]-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(化合物11)、2-[3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基乙炔基)-苯基]-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-乙酰胺(化合物12)、N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}环丙烷甲酰胺(化合物13)、3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基苯甲酰胺(化合物15)、3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-苯基苯甲酰胺(化合物16)、3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯甲酰胺(化合物18)、3-(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基乙炔基)-N-[4-(4-乙基-哌嗪-1-基甲基)-3-三氟甲基-苯基]-苯甲酰胺(化合物19)、N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物24)、N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物25)、N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-氟苯甲酰胺(化合物26)、N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-氟苯甲酰胺(化合物27)、N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-氯苯甲酰胺(化合物28)、N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-氯苯甲酰胺(化合物29)、N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-3-甲基苯甲酰胺(化合物30)、N-{3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]苯基}-4-甲基苯甲酰胺(化合物31)、3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物36)、3-{[4-氨基-7-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物37)、3-({4-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基苯甲酰胺(化合物39)、3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物40)、5-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-2-甲基苯甲酰胺(化合物41)、3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物42)、3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物43)、5-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-2-氟苯甲酰胺(化合物44)、3-[(4-氨基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基)乙炔基]-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物45)、3-{[4-氨基-7-(1-甲基哌啶-4-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基苯甲酰胺(化合物46)、3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物51)、3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-甲基苯甲酰胺(化合物52)、3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物53)、3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物54)、3-{[4-氨基-7-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物55)、3-({4-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基}乙炔基)-N-环丙基-4-氟苯甲酰胺(化合物57)、3-{[4-氨基-7-(丙-2-基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物58)、3-{[4-氨基-7-(2,2,2-三氟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物59)、3-{[4-氨基-7-(2-羟乙基)-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-5-基]乙炔基}-N-环丙基-5-氟苯甲酰胺(化合物60)、3-({4-氨基-7-[(1-甲基哌啶-4...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·安吉奥利尼，L·布法，M·梅尼奇恩彻里，I·摩托，P·波卢奇，G·特拉昆迪，F·祖科托，
申请(专利权)人：内尔维阿诺医学科学有限公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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