一种硫醚的制备方法技术

技术编号:13048493 阅读:152 留言:0更新日期:2016-03-23 15:09
本发明专利技术提供一种硫醚的制备方法,属于制药技术领域。所述制备方法包括3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂在有机溶剂中在第一反应温度反应5小时-40小时后,得到反应混合液;然后所得反应混合液再与2-溴异丁酸甲酯接触,在第二反应温度反应0.5小时-30小时;经过后处理,得到所述硫醚化合物。本发明专利技术的制备方法操作简单,能够有效地较低杂质的产生,获得高纯度的产物,适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及,属于制药

技术介绍
结构式⑴所示的化合物,化学名为2-硫 代]-2-甲基丙酸, 是一种尿酸盐阴离子转运体1抑制剂,可以用于治疗高尿酸血症和痛风。 化合物(I)结构中存在硫醚结构,其制备过程中,可以先通过3-溴吡啶-4-硫醇 即化合物(01)和2-溴异丁酸甲酯即化合物(02)反应,制备得到硫醚2-(3-溴吡啶-4-基 硫基)-2-甲基丙酸甲酯即化合物(03),反应式如下式所示,然后2-(3-溴吡啶-4-基硫 基)-2_甲基丙酸甲酯经过一系列反应得到化合物(I): 现有技术中,如专利CN201180029484中公开了 2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲 基丙酸甲酯的多种类似化合物的制备方法,但按照其方法获得的2-(3-溴吡啶-4-基硫 基)-2_甲基丙酸甲酯产物中含有一含量较大的未知杂质,且难以除去和会对后续反应带 来不利影响。因此,需要研究2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸甲酯的制备方法,以 获得能够得到高纯度的产物且易于操作适于工业化生产的方法。
技术实现思路
专利技术概述 本专利技术提供一种制备2- (3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸甲酯的方法,所述方 法通过3-溴吡啶-4-硫醇先与碱试剂按照一定反应条件反应,然后再与2-溴异丁酸甲酯 反应,能够获得杂质含量较低的高纯度的2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2_甲基丙酸甲酯。 专利技术详述 本专利技术提供一种制备2- (3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸甲酯的方法,根据所 述方法,能够获得高纯度的产物。专利技术人发现,按照专利CN201180029484中的方法来制备 2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸甲酯,易生成一种未知杂质,称为杂质A,且其含量 较大,达到15%以上,且难以通过后处理除去;而专利技术人通过研究发现,若改变反应物料加 入顺序和控制反应时间,则可以大大降低此杂质A的生成从而提高产物的纯度。 -种制备2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2_甲基丙酸甲酯的方法,其包括:3_溴吡 啶-4-硫醇即式(01)所示化合物与碱试剂在有机溶剂中在第一反应温度反应一定时间 后,得到反应混合液;然后所得反应混合液与2-溴异丁酸甲酯即式(02)所示化合物接触, 在第二反应温度反应至反应完毕;经过后处理,得到式(03)所示的2-(3-溴吡啶-4-基硫 基)-2_甲基丙酸甲酯, 专利技术人发现,先将3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂在有机溶剂中在第一反应温度反 应,其反应时间对杂质A的生成有重要影响,反应时间过短,则产物中杂质A含量较大,并且 难以在后处理中除去。所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在5小 时-40小时。在一些实施方式中,所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控 制在5小时-36小时。在一些实施方式中,所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间 需要控制在7小时-36小时。在一些实施方式中,所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的 反应时间需要控制在7小时-32小时。在一些实施方式中,所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试 剂反应的反应时间需要控制在5小时-30小时。在一些实施方式中,所述3-溴吡啶-4-硫 醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在7小时-30小时。在一些实施方式中,所述3-溴吡 啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在10小时-30小时。在一些实施方式中,所 述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在10小时-26小时。在一些实施 方式中,所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在10小时-24小时。在 一些实施方式中,所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在12小时-24 小时。在一些实施方式中,所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在10 小时-16小时。 所述第一反应温度为20°C-KKTC。在一些实施方式中,所述第一反应温度为 40°C-100 °C。在一些实施方式中,所述第一反应温度为50°C-80 °C。 所述碱试剂为碳酸钾,碳酸钠,碳酸铯,氢氧化钠,氢氧化锂,或其水合物,或其组 合。在一些实施方式中,所述碱试剂为碳酸钾,碳酸钠,或碳酸铯。在一些实施方式中,所述 碱试剂为碳酸钾。在一些实施方式中,所述碱试剂为碳酸铯。 所述有机溶剂为N,N_二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,THF,乙腈,醇类或酮类或其组 合。在一些实施方式中,所述有机溶剂为N,N_二甲基甲酰胺,二甲基亚砜,或其组合。 所述第二反应温度为0°C-60°C。在一些实施方式中,所述第二反应温度为 40°C_60°C。在一些实施方式中,所述第二反应温度为0°C-40°C。在一些实施方式中,所述 第二反应温度为l〇°C-40°C。在一些实施方式中,所述第二反应温度为20°C-35°C。在一 些实施方式中,所述第二反应温度为20°C-30°C。 所述反应混合液与式(02)所示的2-溴异丁酸甲酯接触包括将反应混合液加入到 2_溴异丁酸甲酯中或将2-溴异丁酸甲酯加入到反应混合液中。 所述反应混合液与式(02)所示的2-溴异丁酸甲酯接触,在第二反应温度反应0. 5 小时-30小时反应至反应完毕。在一些实施方式中,在第二反应温度反应1小时-20小时。 在一些实施方式中,在第二反应温度反应1小时-10小时。在一些实施方式中,在第二反 应温度反应1小时-5小时。所述反应完毕是指高效液相色谱(HPLC)检测,原料3-溴吡 啶-4-硫醇剩余量小于0. 5 %。 所述后处理包括:向反应体系中加入水和萃取溶剂,搅拌0. 1-4小时后,分离水层 和萃取溶剂层,所得将萃取溶剂层用水和/或饱和食盐水洗涤后除去溶剂,得到2- (3-溴吡 啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸甲酯。在一些实施方式中,向反应体系中加入水和萃取溶剂, 搅拌0. 5-2小时后,分离水层和萃取溶剂层,所得将萃取溶剂层用水洗涤后除去溶剂,得到 2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸甲酯。 所述水层可用萃取溶剂萃取一次、两次或更多次。所述萃取溶剂层可用水洗涤1 次或两次或多次,然后用饱和食盐水洗涤一次或两次。所述除去溶剂包括直接减压蒸馏或 干燥剂干燥后蒸馏除去溶剂。 所述萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、二氯甲烧,或其组合。 在一些实施方式中,所述后处理包括:向反应体系中加入水和乙酸乙酯,搅拌0.5 小时-2小时,然后静置分层,水层用乙酸乙酯萃取一次,合并乙酸乙酯层,所得乙酸乙酯 层用水洗涤两次,然后用饱和食盐水洗涤一次,所得乙酸乙酯层减压蒸馏,除去溶剂,得到 2-(3-溴吡啶-4-基硫基)-2-甲基丙酸甲酯。 所述碱试剂与3-溴吡啶-4-硫醇的投料摩尔比为1. 05:1-3. 0:1。在一些实施方 式中,所述碱试剂与3-溴吡啶-4-硫醇的投料摩尔比为1. 2:1-2. 0:1。 所述反应中,每一克3-溴吡啶-4-硫醇,所述有机溶剂用量为2mL-25mL。在一些 实施方式中,每一克3-溴吡啶-4-硫醇,所述有机溶剂用量为3mL-15mL。 所述2-溴异丁酸甲酯与3-溴吡啶-4-硫醇的投料摩尔比为1. 01:1-3. 0:1。在一 些实施方式中,所述2-溴异丁酸甲酯与3-溴吡啶-4-硫醇的投料摩尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备2‑(3‑溴吡啶‑4‑基硫基)‑2‑甲基丙酸甲酯的方法,包括:3‑溴吡啶‑4‑硫醇与碱试剂在有机溶剂中在第一反应温度反应5小时‑40小时后,得到反应混合液;然后所得反应混合液再与2‑溴异丁酸甲酯接触,在第二反应温度反应0.5小时‑30小时;经过后处理,得到2‑(3‑溴吡啶‑4‑基硫基)‑2‑甲基丙酸甲酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员:朱文民刘地发区锦旺樊玉平
申请(专利权)人:乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司
类型:发明
国别省市:广东;44

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