一种硫醚的制备方法技术

本发明专利技术提供一种硫醚的制备方法，属于制药技术领域。所述制备方法包括3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂在有机溶剂中在第一反应温度反应5小时-40小时后，得到反应混合液；然后所得反应混合液再与2-溴异丁酸甲酯接触，在第二反应温度反应0.5小时-30小时；经过后处理，得到所述硫醚化合物。本发明专利技术的制备方法操作简单，能够有效地较低杂质的产生，获得高纯度的产物，适于工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及，属于制药

技术介绍
结构式⑴所示的化合物，化学名为2-硫 代]-2-甲基丙酸， 是一种尿酸盐阴离子转运体1抑制剂，可以用于治疗高尿酸血症和痛风。 化合物（I)结构中存在硫醚结构，其制备过程中，可以先通过3-溴吡啶-4-硫醇 即化合物（01)和2-溴异丁酸甲酯即化合物（02)反应，制备得到硫醚2-(3-溴吡啶-4-基 硫基）-2-甲基丙酸甲酯即化合物（03)，反应式如下式所示，然后2-(3-溴吡啶-4-基硫 基）-2_甲基丙酸甲酯经过一系列反应得到化合物（I): 现有技术中，如专利CN201180029484中公开了 2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲 基丙酸甲酯的多种类似化合物的制备方法，但按照其方法获得的2-(3-溴吡啶-4-基硫 基）-2_甲基丙酸甲酯产物中含有一含量较大的未知杂质，且难以除去和会对后续反应带 来不利影响。因此，需要研究2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯的制备方法，以 获得能够得到高纯度的产物且易于操作适于工业化生产的方法。
技术实现思路
专利技术概述 本专利技术提供一种制备2- (3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯的方法，所述方 法通过3-溴吡啶-4-硫醇先与碱试剂按照一定反应条件反应，然后再与2-溴异丁酸甲酯 反应，能够获得杂质含量较低的高纯度的2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2_甲基丙酸甲酯。 专利技术详述 本专利技术提供一种制备2- (3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯的方法，根据所 述方法，能够获得高纯度的产物。专利技术人发现，按照专利CN201180029484中的方法来制备 2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯，易生成一种未知杂质，称为杂质A，且其含量 较大，达到15%以上，且难以通过后处理除去；而专利技术人通过研究发现，若改变反应物料加 入顺序和控制反应时间，则可以大大降低此杂质A的生成从而提高产物的纯度。 -种制备2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2_甲基丙酸甲酯的方法，其包括：3_溴吡 啶-4-硫醇即式（01)所示化合物与碱试剂在有机溶剂中在第一反应温度反应一定时间 后，得到反应混合液；然后所得反应混合液与2-溴异丁酸甲酯即式（02)所示化合物接触， 在第二反应温度反应至反应完毕；经过后处理，得到式（03)所示的2-(3-溴吡啶-4-基硫 基）-2_甲基丙酸甲酯， 专利技术人发现，先将3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂在有机溶剂中在第一反应温度反 应，其反应时间对杂质A的生成有重要影响，反应时间过短，则产物中杂质A含量较大，并且 难以在后处理中除去。所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在5小 时-40小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控 制在5小时-36小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间 需要控制在7小时-36小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的 反应时间需要控制在7小时-32小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试 剂反应的反应时间需要控制在5小时-30小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫 醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在7小时-30小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡 啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在10小时-30小时。在一些实施方式中，所 述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在10小时-26小时。在一些实施 方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在10小时-24小时。在 一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在12小时-24 小时。在一些实施方式中，所述3-溴吡啶-4-硫醇与碱试剂反应的反应时间需要控制在10 小时-16小时。 所述第一反应温度为20°C-KKTC。在一些实施方式中，所述第一反应温度为 40°C-100 °C。在一些实施方式中，所述第一反应温度为50°C-80 °C。 所述碱试剂为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化锂，或其水合物，或其组 合。在一些实施方式中，所述碱试剂为碳酸钾，碳酸钠，或碳酸铯。在一些实施方式中，所述 碱试剂为碳酸钾。在一些实施方式中，所述碱试剂为碳酸铯。 所述有机溶剂为N，N_二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，THF，乙腈，醇类或酮类或其组 合。在一些实施方式中，所述有机溶剂为N，N_二甲基甲酰胺，二甲基亚砜，或其组合。 所述第二反应温度为0°C-60°C。在一些实施方式中，所述第二反应温度为 40°C_60°C。在一些实施方式中，所述第二反应温度为0°C-40°C。在一些实施方式中，所述 第二反应温度为l〇°C-40°C。在一些实施方式中，所述第二反应温度为20°C-35°C。在一 些实施方式中，所述第二反应温度为20°C-30°C。 所述反应混合液与式（02)所示的2-溴异丁酸甲酯接触包括将反应混合液加入到 2_溴异丁酸甲酯中或将2-溴异丁酸甲酯加入到反应混合液中。 所述反应混合液与式（02)所示的2-溴异丁酸甲酯接触，在第二反应温度反应0. 5 小时-30小时反应至反应完毕。在一些实施方式中，在第二反应温度反应1小时-20小时。 在一些实施方式中，在第二反应温度反应1小时-10小时。在一些实施方式中，在第二反 应温度反应1小时-5小时。所述反应完毕是指高效液相色谱（HPLC)检测，原料3-溴吡 啶-4-硫醇剩余量小于0. 5 %。 所述后处理包括：向反应体系中加入水和萃取溶剂，搅拌0. 1-4小时后，分离水层 和萃取溶剂层，所得将萃取溶剂层用水和/或饱和食盐水洗涤后除去溶剂，得到2- (3-溴吡 啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯。在一些实施方式中，向反应体系中加入水和萃取溶剂， 搅拌0. 5-2小时后，分离水层和萃取溶剂层，所得将萃取溶剂层用水洗涤后除去溶剂，得到 2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯。 所述水层可用萃取溶剂萃取一次、两次或更多次。所述萃取溶剂层可用水洗涤1 次或两次或多次，然后用饱和食盐水洗涤一次或两次。所述除去溶剂包括直接减压蒸馏或 干燥剂干燥后蒸馏除去溶剂。 所述萃取溶剂为乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、二氯甲烧，或其组合。 在一些实施方式中，所述后处理包括：向反应体系中加入水和乙酸乙酯，搅拌0.5 小时-2小时，然后静置分层，水层用乙酸乙酯萃取一次，合并乙酸乙酯层，所得乙酸乙酯 层用水洗涤两次，然后用饱和食盐水洗涤一次，所得乙酸乙酯层减压蒸馏，除去溶剂，得到 2-(3-溴吡啶-4-基硫基）-2-甲基丙酸甲酯。 所述碱试剂与3-溴吡啶-4-硫醇的投料摩尔比为1. 05:1-3. 0:1。在一些实施方 式中，所述碱试剂与3-溴吡啶-4-硫醇的投料摩尔比为1. 2:1-2. 0:1。 所述反应中，每一克3-溴吡啶-4-硫醇，所述有机溶剂用量为2mL-25mL。在一些 实施方式中，每一克3-溴吡啶-4-硫醇，所述有机溶剂用量为3mL-15mL。 所述2-溴异丁酸甲酯与3-溴吡啶-4-硫醇的投料摩尔比为1. 01:1-3. 0:1。在一 些实施方式中，所述2-溴异丁酸甲酯与3-溴吡啶-4-硫醇的投料摩尔本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备2‑(3‑溴吡啶‑4‑基硫基)‑2‑甲基丙酸甲酯的方法，包括：3‑溴吡啶‑4‑硫醇与碱试剂在有机溶剂中在第一反应温度反应5小时‑40小时后，得到反应混合液；然后所得反应混合液再与2‑溴异丁酸甲酯接触，在第二反应温度反应0.5小时‑30小时；经过后处理，得到2‑(3‑溴吡啶‑4‑基硫基)‑2‑甲基丙酸甲酯。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：朱文民，刘地发，区锦旺，樊玉平，
申请(专利权)人：乳源瑶族自治县大众药品贸易有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44