本发明专利技术涉及药物制剂领域，具体涉及一种含番茄红素、白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法。所述的肠溶固体制剂包括活性成分白藜芦醇、水溶性和/或肠溶性载体辅料和其它药用辅料。水溶性载体辅料可作为水溶固体分散体载体；肠溶性载体辅料是肠溶性聚合物，可作为肠溶固体分散体载体或肠溶包衣膜材料。白藜芦醇的肠溶固体制剂在肠道内具有良好的溶解性，使药物在肠道内快速溶解、释放，从而增加白藜芦醇的吸收，提高其生物利用度。本发明专利技术的白藜芦醇固体分散体组合物可适用于片剂、颗粒剂、微丸、胶囊剂、肠溶胶囊剂、肠溶包衣片剂、肠溶包衣微丸、肠溶包衣颗粒剂等口服剂型的应用和工业化生产。
【技术实现步骤摘要】
一种含番茄红素、白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法相关申请本申请是申请日为2010年10月27日，专利技术名称为“一种含番茄红素、白藜芦醇或褪黑素的肠溶固体制剂及其制备方法”的中国专利技术专利申请No.201010528511.2的分案申请。
本专利技术涉及一种含番茄红素、白藜芦醇和/或褪黑素作为活性成分的肠溶固体制剂及其制备方法。具体而言，本专利技术的肠溶固体制剂通过结合使用固体分散体和肠溶释放载体，使上述含有番茄红素、白藜芦醇和/或褪黑素的制剂增加了活性成分的溶解度和/或吸收度，提高了活性成分的生物利用度。
技术介绍
随着自动化合成、组合化学及高通量筛选技术的发展，越来越多的新活性药物同时也是难溶性药物摆在了制药工程的流水线上。据估计有大于40％的市售药物是难溶性药物，而在制药工业实验室中的难溶性药物约占总量的60％以上。对于低溶解度高通透性的药物，其吸收限速步骤是药物的低溶出速率。传统普通片剂很难提高这类药物的生物利用度，适当的工艺及剂型改造是该类药物产品成功开发的关键，因此工艺及剂型对于这类药物在胃肠道中的吸收起着决定性作用。近年来国内外针对难溶性药物给药策略的研究技术有许多，如微粉化技术、纳米技术、微乳技术、分子包合技术、脂质体技术、固体分散技术、嵌段共聚物胶束等，其中固体分散体技术由于增溶效果明显、工艺相对简单、成本低在工业界比较受青睐。目前的上市产品、研究论文或专利在固体分散体技术应用上主要偏重于解决药物的溶解度，以此来增加药物体内的吸收从而提高药物的生物利用度。中国专利申请CN1981742A公开了HPMCAS作为难溶性药物的固体分散体载体的应用，但是该申请也列举了若干现有技术文献，显示当HPMCAS和某些难溶性药物制成固体分散体时，溶解度的提高效果并不好，如Yakuzaigaku，53(4)，221-228(1993)中T.Yamaguchi的关于MAT和HPMCAS或CMEC制成固体分散体时，CMEC的效果更好的描述。此外，PCT专利申请WO2003/063831中还公开了一种含有固体药物分散体的即刻释放剂型，其含有至少30wt％的固体药物分散体、至少5wt％的崩解剂和porosigen，但是根据中国专利申请CN101057834A中的评述，该固体药物分散体的即刻释放剂型即使使所述片剂在胃中崩解，但由于固体分散体长时间处于消化液中而将使药物重结晶，造成药物溶解度降低。番茄红素(Lycopene，分子式C40H56，分子量536.85，纯品为深红色针状结晶)是一种非环状的类胡萝卜素，最早是从番茄中分离提取制得，人体内不能自行合成，必须从外界摄入。在所有的类胡萝卜素中，番茄红素具有最强的消除单线态氧的功能和消除自由基的功能，属于强抗氧化剂，其对单线态氧的消除能力是胡萝卜素的2倍，维生素E的100倍；番茄红素能够减缓低密度脂蛋白的氧化，降低血浆中的胆固醇，防止心血管病；它能够有效抑制癌细胞繁殖，具有抗癌防癌作用，特别对前列腺癌具有很好的治疗作用。另外它具有活化免疫细胞的功能，可增强机体免疫力和抗衰老，具有重要的应用价值和广泛的市场前景。番茄红素是具有11个碳-碳共轭双键和2个非共轭双键的不饱和脂肪族烯烃。天然食物原料中的番茄红素以全反式构型为主，数量占番茄红素总量的95％以上，只有少量为顺式构型(主要是5-顺、9-顺、13-顺和15-顺式构型)；在哺乳动物的器官、血液和组织中番茄红素以各种顺式异构体为主，顺式番茄红素易溶于胆酸微粒和乳糜微粒，口服后更易被人体吸收，因此其生物利用率明显高于全反式番茄红素。番茄红素脂溶性强，熔点为174℃，几乎不溶于水，在水中的溶解度只有大约0.002μg/ml，溶解度低限制了番茄红素在胃肠道内的吸收，导致口服生物利用度低。此外，番茄红素在空气中光、热、氧、金属离子的作用下极不稳定，易氧化降解和异构化，从而使其功能降低或失效。现有的市售番茄红素制剂主要是填装成软胶囊的油混悬液，没有解决番茄红素在胃肠道中溶解度低的问题。目前，已公开的增加番茄红素溶解度的口服固体药物组合物专利申请包括：(1)Basf公司的授权专利CN1125601C公开了“粉状番茄红素制剂、其制法和其应用”，涉及水可分散的粉状番茄红素制剂的制备方法。(2)DSM公司的授权专利CN1173637C公开了“细粉状类胡萝卜素制剂的制备”，制备易溶于水的番茄红素细粉末。(3)以色列Lycoret公司申请的WO03045167公开了“类胡萝卜素制剂”。(4)中国专利ZL200610037859.5公开了“β-环糊精和羟丙基-β-环糊精混合包合番茄红素的组合物及其制备方法”，该方法用混合环糊精包合药物，使番茄红素溶解度增加为14μg/ml。(5)中国专利申请CN101439030公开了“一种含番茄红素的药物组合物及其制备方法”，该方法采用泊洛沙姆188作为载体制备固体分散体，或将它们与环糊精制备成三元包合物，提高番茄红素在固体制剂中的溶出度。(6)中国专利申请CN1485028公开了“番茄红素滴丸”，用水溶性基质(PEG4000、PEG6000、明胶、硬脂酸)将番茄红素油树脂制成了口服固态分散体的滴丸以提高其溶解度。上述专利申请有一个共性就是虽然增加了番茄红素溶解度的，但由于番茄红素是在胃中大量快速释放，由于胃中吸收面积小易造成番茄红素反析出，从而导致生物利用度利用仍然很低；另一方面如Basf公司的授权专利CN1125601C专利报道的工艺存在生产成本高、工业化难度大等缺点。白藜芦醇(Resveratrol)属于非黄酮类多酚化合物，结构类似雌激素己烯雌酚，为白色结晶粉末，化学名称为(E)-5-[2-(4-羟苯基)-乙烯基]-1，3-苯二酚，分子式C14H12O3，分子量228.25，熔点256-257℃，脂溶性强，难溶于水，据报道在水中饱和溶解度约为30μg/ml，易溶于甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮等有机溶剂。白藜芦醇是植物为抵抗外界刺激如紫外线、真菌、病毒感染或机械损伤而产生的一种植物抗毒素，它主要存在于虎杖、葡萄、花生、桑椹、松树等70多种植物中，在葡萄中的含量尤为丰富，具有抗氧化性、抗自由基活性、保护心血管、抗癌、抗衰老等多项保健功能。白藜芦醇对光、热、氧不稳定，具有顺式、反式两种同分异构体，白藜芦醇反式异构体的生物活性强于顺式异构体，在紫外光照射下反式白藜芦醇能够转化成顺式异构体。白藜芦醇口服吸收良好，但由于快速代谢和排泄导致生物利用度低，消除半衰期短，主要是发生II相代谢反应，经肝脏和小肠迅速代谢为两大相关的代谢物：白藜芦醇葡糖苷酸和硫酸白藜芦醇。研究发现，十二指肠和空肠是反式白藜芦醇口服吸收的主要部位，多药耐药相关蛋白(Mrp-2)参与反式白藜芦醇的肠道外排过程，外排转运蛋白P-糖蛋白不参与反式白藜芦醇的吸收转运。有关白藜芦醇及其苷化合物的文献和专利较多，但绝大多数集中在提取、制备、用途方面，很少涉及提高生物利用度及提高溶解度方面，寻找和研究改善白藜芦醇水溶性，并提高其在小肠的吸收具有非常重要的意义。中国专利CN100453071C公开了一种白藜芦醇口服多相脂质体。中国专利CN100493497C公开了一种白藜芦醇固体自微乳制剂。中国专利申请CN1951369A公开了一种白藜芦醇包衣纳本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种肠溶固体制剂，其含有作为活性成分的白藜芦醇和肠溶性载体，其中所述肠溶性载体与所述活性成分以肠溶固体分散体形式存在于制剂中。
【技术特征摘要】
1.一种肠溶固体制剂，其含有作为活性成分的白藜芦醇，以及肠溶性载体和水溶性载体，其中所述水溶性载体与所述活性成分以水溶固体分散体形式存在于所述制剂中，并且在固体制剂外层包覆含有肠溶性载体的肠溶包衣层，其中所述的水溶性载体为聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物，所述的水溶固体分散体中，所述活性成分与所述水溶性载体的重量比为1:1-1:20，所述的肠溶性载体为乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素，其中所述的肠溶包衣层还含有选自增塑剂、抗粘剂和稳定剂中的一种或多种载体，在肠溶包衣层中，所述的肠溶性载体为所述肠溶包衣层固含量的70-80重量％；所述的增塑剂为所述肠溶包衣层固含量的10-15重量％；所述的抗粘剂为所述肠溶包衣层固含量的15-20重量％；所述的稳定剂为所述肠溶包衣层固含量的3-5重量％，所述的肠溶包衣层重量与其所包覆的成分总重的重量比为15-25重量％。2.根据权利要求1所述的肠溶固体制剂，其进一步包括其它药用辅料以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂或微丸。3.根据权利要求2所述的肠溶固体制剂，其中所述的其它药用辅料包括稀释剂、崩解剂、润滑剂、抗...
【专利技术属性】
技术研发人员：顾茂健，郑启兰，
申请(专利权)人：上海宣泰医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31
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