奎宁类化合物、其光学异构体及其制备方法和医药用途技术

本发明专利技术公开了一类奎宁类化合物、其药学可接受盐、溶剂化物、前体及其光学异构体。本发明专利技术还公开了以上化合物对M1和M3受体亚型有选择性阻断作用，对M2受体没有明显作用，用于治疗鼻炎、感冒后鼻炎、慢性气管炎、气道高、哮喘、慢阻肺、咳嗽、尿失禁、尿频、不稳定性膀胱综合症、膀胱痉挛、膀胱炎、和胃肠道疾病如应急性大肠综合症、痉挛性结肠炎以及十二指肠和胃溃疡时具有起效快、药效长、毒副作用少的特点。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】奎宁类化合物、其光学异构体及其制备方法和医药用途
本专利技术涉及奎宁类化合物、其光学异构体及其制备方法和含有这些化合物的用于医药目的的组合物，具体涉及新颖的对M受体亚型有选择性作用的M受体阻断剂，这些M受体阻断剂对M3和M1受体亚型有强的作用，对M2受体亚型没有明显作用。
技术介绍
含奎宁结构的化合物用于抗胆碱作用见于一些专利文件。如中国专利技术专利CN200810112248.1和中国专利技术专利CN200910223255.3公开的化合物，其结构如下：R为甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基；X代表卤原子。法国专利FR2012964公布了如下结构：R是H原子、羟基或1-4碳的烷基；R1是苯基或噻吩；R2是环己烷、环戊烷或噻吩。美国专利US5654314公布了如下结构：世界专利WO01/04118公布了如下的结构：上述化合物在治疗鼻炎、感冒后鼻炎、慢性气管炎、气道高、哮喘、慢阻肺、咳嗽、尿失禁、尿频、不稳定性膀胱综合症(unstablebladder)、膀胱痉挛、膀胱炎、和胃肠道疾病如应急性大肠综合症、痉挛性结肠炎以及十二指肠和胃溃疡时有药效短、起效慢、或毒副作用明显等不足。本专利技术化合物克服了上述化合物的缺点，尤其在治疗慢性气管炎、气道高、哮喘、慢阻肺时与现有技术比较具有药效更长、起效快、毒副作用低的特点。本专利技术化合物由于稳定性好，适合于制备一天给药一次用于治疗慢阻肺的吸入剂，尤其适合制备一天给药一次的溶液型定量吸入气雾剂，本专利技术涉及所述化合物的合成、所述化合物的药物组合物制备及其药学应用。本专利技术化合物也可以与β2受体激动剂、甾类激素、抗过敏药、抗炎药、抗感染药、磷脂酶ⅳ拮抗剂等联合用于治疗上述呼吸道疾病如鼻炎、感冒后鼻炎、慢性气管炎、气道高、哮喘、慢阻肺等。
技术实现思路
本专利技术新颖的M受体亚型选择性受体拮抗剂化合物可用式(I)结构表示：式(Ⅰ)中：n选择1～7,优选1～3，最优选为1。R1为C3-C7的烃基，以上基团可以是未取代的，也可以但不限于任选地被卤素、烷氧基、烷氧基烃基、杂环、芳基取代；优选未取代的环烷基，最优选为环戊基和环己基。R2为芳基，即苯基、含有一个或多个杂原子(杂原子可以是N、O、S)的杂芳香基、萘基、或联苯基，以上基团可以是未取代的，也可以任选地被取代，取代基可以是一个或多个，如卤素、羟基、苯基、-OR6，-SR6、-NR6R7、-NHCOR6、-CONR6R7、-CN、-NO2、-COOR6、-CF3或C1-C4的直链或支链烃基。优选未取代的苯基、吡啶基、呋喃基和噻吩基。R6、R7可以是氢原子、C1-C4的直链或支链烃基、或共同形成环烃基。R3为羟基、卤素、烷氧基或酰氧基，以上烷氧基或酰氧基可以是未取代的，也可以但不限于任选地被卤素、羟基、烷氧基、烃基、烷氧基烃基、环烃基、杂环、芳基取代；优选羟基和甲氧基，最优选为羟基。R4和R5可以存在或不存在，当存在时分别可以但不限于是卤素、羟基、烃氧基、烃基、烃氧基烃基、杂环、芳基等取代基。Y为C1-C7的直链或支链烷基或-(CH2-O-CH2)m-,m等于1-3，这些基团可以任选地被取代，优选被卤素、羟基、烷氧基、烷氧基烷基、不饱和烃基、环烃基、杂环取代；优选甲基、乙基、丙基和-(CH2-O-CH2)-；最优选为乙基和丙基。X-为酸根或氢氧根，药学上可接受的酸根，实例包括由无机酸衍生的盐，无机酸盐例如盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、亚磷酸盐等；由相对无毒的有机酸衍生之盐，所述有机酸为例如但不限于乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸，葡糖醛酸或半乳糖酸等。还包括氨基酸例如精氨酸等的盐。式(Ⅰ)代表的化合物可以含有一个或多个手性中心，其单个的光学异构体或各种光学异构体的混合物都在本专利技术的专利范围要求之内。下述化合物可以具体说明本专利的
技术实现思路
但并不限制本专利的范围。1、(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷2、(2S,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷3、(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷4、(2R,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷5、(2S,3R),(2R,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷6、(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷7、(2S,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷8、(2S,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷9、(2R,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷10、(2R,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷11、(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷12、(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷13、(2S,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷14、(2S,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷15、(2R,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷16、(2R,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷17、(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷18、(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷19、(2S,3R)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷20、(2R,3S)-3-[(2-环丙基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2本文档来自技高网...

【技术保护点】
PCT国内申请，权利要求书已公开。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.13 CN 20131029790171.式I所示化合物、其药学可接受盐、溶剂化物、前体及其光学异构体式I中：n选择1～7，R1为C3-C7的烃基，以上基团可以是未取代的，也可以任选地被卤素、烷氧基、烷氧基烃基、杂环、芳基取代，R2为芳基，可以是未取代的，也可以任选地被取代，R3为羟基、卤素、烷氧基或酰氧基，以上烷氧基或酰氧基可以是未取代的，也可以任选地被卤素、羟基、烷氧基、烃基、烷氧基烃基、杂环、芳基取代；R4和R5可以存在或不存在，当存在时独立地选自卤素、羟基、烷氧基、烃基、烷氧基烃基、杂环或芳基；Y为C1-C7的直链或支链烷基或-(CH2-O-CH2)m-,m等于1-3，这些基团可以任选地被取代，X-为酸根或羟基。2.根据权利要求1的化合物，其中：n为1～3，R1为未取代的环烷基，R2为苯基、含有一个或多个杂原子的杂芳香基、萘基、或联苯基，以上基团可以是未取代的，也可以任选地被取代，取代基可以是一个或多个，卤素、羟基、苯基、-OR6，-SR6、-NR6R7、-NHCOR6、-CONR6R7、-CN、-NO2、--COOR6、-CF3或C1-C4的直链或支链烃基，R6、R7可以是氢原子、C1-C4的直链或支链烃基、或共同形成环烃基，R3为羟基或甲氧基，Y为甲基、乙基、丙基或-(CH2-O)2-。3.根据权利要求1或2的化合物，其中，n为1，R1为环戊基或环己基，R2为未取代的苯基、吡啶基、呋喃基或噻吩基，Y为乙基或丙基。4.根据权利要求1-2所述的任一化合物，其中X-为药学上可接受的无机酸的酸根或氢氧根，以使得式I化合物为药学可接受盐或季铵碱的形式，形成的药学可接受盐选自盐酸盐、溴盐、碘盐、硝酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、硫酸盐、硫酸氢盐、亚磷酸盐。5.根据权利要求1-2所述任一化合物，其中X-为药学上可接受的有机酸的酸根，从而使式I化合物为有机酸盐的形式，所述有机酸为乙酸、丙酸、异丁酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸、葡糖醛酸、半乳糖酸或氨基酸。6.根据权利要求1的化合物，其为：(2S,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷；(2S,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷；(2R,3R)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷；(2R,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷；(2S,3R),(2R,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷；(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环戊基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷；(2S,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷；(2S,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷；(2R,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷；(2R,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷；(2R,3S),(2S,3R)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷；(2R,3R),(2S,3S)-3-[(2-环己基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯氧丙基)-溴化-1-氮杂双环[2，2，2]辛烷；(2S,3R)-3-[(2-环丁基-2-羟基-2-苯基)乙氧基]-1-(3-苯...

【专利技术属性】
技术研发人员：王纯静，王君逸，高泽军，
申请(专利权)人：北京嘉事联博医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：北京;11