公开了式1化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R7’、R8、R9、R10、R11、R12和R13如本文所公开。还公开了制备式1化合物或其可药用盐的方法和可用于其中的中间体。式1化合物可用于制备软海绵素类似物如艾日布林；并且还公开了由式1化合物制备它们的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】用于制备软海绵素 B的大环C1-酮基类似物的合成方法和 可用于其中的中间体、包括含有-so2-(对甲苯基）基团的 中间体 相关申请的交叉参考 本申请要求于2013年7月3日提交的、标题为"用于制备软海绵素 B的大环C1-酮 基类似物的合成方法和可用于其中的中间体、包括含有-so2-(对甲苯基）基团的中间体" 的美国临时专利申请系列号61/842, 467的权益和优先权。上述专利申请的的内容在此明 确引入本文详述中作为参考。 领域 本说明书涉及用于制备软海绵素 B的大环C1-酮基类似物及其盐的合成方法可用 于它们的制备的中间体。 背景 已经公开了软海绵素具有抗癌和抗肿瘤活性（Chem. Rev. 2009, 109, 3044-3079， 引入本文作为参考）。具体而言，软海绵素 B已经被报道为从海产海绵Halichondria okadai 中首次分离出的强效的抗癌剂（US 5,436,238;Tetrahedron Lett.1994,35,9435 和TO 1993/017690A1，均引入本文作为参考）。还已经报道：仅载有其分子的大环片段 (C1-C30片段）和在C1位置具有酮官能团而不是酯的软海绵素 B类似物显示出与软海 绵素 B 类似的抗癌活性（Bioorg. Med. Chem. Lett.，2000, 10, 1029 和 Bioorg. Med. Chem. Lett.，2004, 14, 5551)。已经确定，该大环片段负责经由微管蛋白聚合过程的破坏来引起 癌细胞中的有丝分裂阻抑，所述破坏可触发癌细胞的细胞凋亡和停止它们的增殖（Cancer Res.，2〇04, Μ, 576〇 和 Mol. Cane. Ther.，2〇〇8, 7, 2〇〇3)。已经报道了甲磺酸艾日布林（软 海绵素 B的大环C1-酮基类似物）具有强效的抗癌性质（W0 1999/065894A1，引入本文作 为参考）。艾日布林以商品名Halaven销售，其还已知为E7389、B1939和ER-086526。 甲横酸艾日布林（Eribulin mesylate) 所述合成方法（US 6, 214, 865 ;W0 2009/124237A1, Bioorg. Med. Chem. Lett.，200 4, 14, 5551和J. Am. Chem. Soc. 2009, 131，15642,均引入本文作为参考）涉及在大环装配后 在艾日布林的C27-C35片段中引入氮。这类途径可以在已经引入相应于C1-C13和C14-C26 片段的结构单元后在合成的稍后阶段增加合成步骤。那些片段的合成是长的和复杂的；并 且合成中的每个另外步骤可使得生产成本增加。另外，由于艾日布林的细胞毒性质，较晚的 引入氮导致了更多数目的要求特别安全防范的步骤，其可限制生产率并且还可以增加生产 活性药物成分（API)的成本。 在本领域需要可用于制备艾日布林和软海绵素 B的其它大环C1-酮基类似物及其 盐的方法的化合物。另外，在本领域需要可帮助改善用于制备艾日布林和软海绵素 B的其 它大环C1-酮基类似物及其盐的合成路线的汇聚和因此还可帮助减少所要求的C1-C13和 C14-C26片段的量的化合物和方法。而且，在本领域还需要可帮助减少用于制备软海绵素及 其类似物的要求安全防范的步数目的化合物。而且，在本领域需要制备这类化合物的方法。 PCT/CA2013/050254(引入本文作为参考）公开了用于制备艾日布林和软海绵素 B 的其它大环C1-酮基类似物及其盐的化合物和路径。 除了以上内容，已经发现，用于制备C27-C35片段的合成方法和相关中间体可以 涉及复杂的化学，其可要求严格的色谱法纯化以获得药物生产中可接受的预期品质。这可 导致色谱法纯化显著损失材料，由此降低生产方法的产率。因此，在本领域还需要可用于制 备艾日布林和软海绵素 B的其它C1-酮基类似物及其盐（其可帮助中间体和采用该中间体 获得的其它化合物的纯化）的方法的中间体。因此，这还可以导致产品品质增加和中间体、 艾日布林和软海绵素 B的其它Cl-酮基类似物及其盐的量增加，并且还导致综合生产方法 的成本降低。 专利技术简述 在一方面，本说明书涉及式1化合物或其可药用盐， 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R 6、R7、R7'、R8、R9、R 1。、R11、R12和 R 13如本文所述。 在另一方面，本说明书涉及式2化合物或其可药用盐， 其中 R1、R2、R3、R4、R5'、R 5"、R6、R7、R7' 和 Rs如本文所述。 在另一方面，本说明书涉及式5化合物或其可药用盐， 其中 R1、R2、R3、R4、R5'、R 5" 和 R6' 如本文所述。 在另一方面，本说明书涉及从式1、2或5化合物制备软海绵素类似物、包括艾日布 林的方法。 在另一方面，本说明书涉及制备式式1、2或5化合物或其可药用盐的方法。 描述 如上所述，在一个方面，本说明书涉及式1化合物或其可药用盐： 其中 R1和R2各自独立地是H、硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或 者R1和R 2之一不存在且R 1和R 2中另一个连同其所连接的氮原子一起形成叠氮化物； R3是Η或醇保护基； 或者 R3连同 R1和 R2之--起形成-C ( = 0) _、-C ( = 0) -C ( = 0)-或-C (R14) (R15) _， 其中R14和R 15各自独立地是Η或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子； R4是H、C i 3烷基、C i 3卤代烷基或醇保护基； R5是Η或-S0 2 (对甲苯基），其中对甲苯基是其中-CH3处于对位的-(C 6H4) -CH3; R6是OR 16,其中R16是Η或醇保护基； R7和R 7' 一起形成=0或被保护的孪位二醇，或者R7和R 7'之一是Η且另一个是离 去基或可转化为离去基的官能团； 或者R6连同R 7和R7'之--起形成-〇_，且R7和R7'中另一个是Η ; Rs是-C( = 0)R17或-CH20R1S;其中 R17是Η或0R19,其中R19是Η或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子； R18是Η或醇保护基； R9是卤素或磺酸酯基； 或者R8和R 9-起形成-C ( = 0)-或-CH (0R 2°)-;其中R2°是Η或醇保护基； R10、R11和R 12各自独立地是Η或醇保护基； 二二（表示R13与分子1的碳链之间的价键）是单键或双键；且 R13是=0或-0R 21，其中R21是Η或醇保护基。 在一个实施方案中，式1化合物具有式la的结构。 其中 R1、R2、R3、R4、R5、R 8、R9、R1。、R11、R12、R 13和 如上文所述。 在另一方面，本说明书涉及式2化合物或其可药用盐 其中 R1和R2各自独立地是H、硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或 者R1和R 2之一不存在且R 1和R 2中另一个连同其所连接的氮原子一起形成叠氮化物； R3是Η或醇保护基； 或者 R3连同 R1和 R2之--起形成-C ( = 0) _、-C ( = 0) -C ( = 0)-或-C (R14) (R15) _， 其中R14和R 15各自独立地是Η或烃，所述烃本文档来自技高网...
【技术保护点】
式1化合物或其可药用盐:其中R1和R2各自独立地是H、硅烷基基团、酰基基团、磺酰基基团或烷氧基羰基基团；或者R1和R2之一不存在且R1和R2中另一个连同其所连接的氮原子一起形成叠氮化物；R3是H或醇保护基；或者R3连同R1和R2之一一起形成‑C(＝O)‑、‑C(＝O)‑C(＝O)‑或‑C(R14)(R15)‑，其中R14和R15各自独立地是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R4是H、C1‑3烷基或C1‑3卤代烷基或醇保护基；R5是H或‑SO2(对甲苯基)，其中对甲苯基是其中‑CH3处于对位的‑(C6H4)‑CH3；R6是OR16，其中R16是H或醇保护基；R7和R7’一起形成＝O或被保护的孪位二醇，或者R7和R7’之一是H且另一个是离去基或可转化为离去基的官能团；或R6连同R7和R7’之一一起形成‑O‑且R7和R7’中另一个是H；R8是‑C(＝O)R17或‑CH2OR18；其中R17是H或OR19，其中R19是H或烃，所述烃任选具有一个或多个杂原子；R18是H或醇保护基；R9是卤素或磺酸酯基；或者R8和R9一起形成‑C(＝O)‑或‑CH(OR20)‑；其中R20是H或醇保护基；R10、R11和R12各自独立地是H或醇保护基；是单键或双键；且R13是＝O或‑OR21，其中R21是H或醇保护基。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：F·E·S·索萨，A·鲁道夫，D·阿尔贝里科，R·乔丹，M·潘，B·戈林，
申请(专利权)人：阿方拉研究股份有限公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA
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