芳杂环类衍生物及其在药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开了芳杂环类衍生物及其在药物中的应用，具体地，本发明专利技术提供一类芳杂环化合物或其立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药，以及含有本发明专利技术化合物的药物组合物。本发明专利技术还公开了本发明专利技术化合物或其药物组合物在制备药物中的用途，该药物用于治疗呼吸疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)。

【技术实现步骤摘要】
芳杂环类衍生物及其在药物中的应用专利
本专利技术属于医药
，具体涉及一类芳杂环类化合物，包含所述化合物的药物组合物，及其作为PDE4抑制剂的用途以治疗慢性阻塞性肺疾病(COPD)。专利技术背景环核苷酸磷酸二酯酶(Cyclicnucleotidephosphodiesterases,PDEs)是一类重要的超级酶家族，通过对cAMP和cGMP的水解，有效控制细胞内的cAMP和cGMP浓度，从而调节体内第二信使所传导的生化作用。PDEs在哺乳动物组织中分布广泛，其多样性致使不同的PDE酶在细胞和亚细胞水平有着特定的分布，可选择性调节多种细胞功能，是良好的药物设计与治疗靶点。已知环状腺苷-3’,5’-单磷酸(cAMP)表现出重要的胞内二级信使的作用(Sutherland和Roll,Pharmacol.Rev,1960,12:265)。cAMP胞内水解为腺苷5’-单磷酸(AMP)导致许多炎性病症，包括(但不限于)银屑病、过敏性鼻炎、休克、遗传过敏性皮炎、克罗恩病、成人呼吸窘迫综合症(ARDS)、嗜酸性肉芽肿、变应性结膜炎、骨关节炎和溃疡性结肠炎。环核苷酸磷酸二酯酶(PDE)是该酶的生化与功能性高度变异的超家族，是重要的控制cAMP(以及cGMP)水平的因子。具有超过25种基因产物的磷酸二酯酶的11个不同的家族。虽然PDE1、PDE2、PDE3、PDE4和PDE7均使用cAMP作为底物，仅有PDE4和PDE7型对cAMP水解具有高度选择性。因此，PDE抑制剂，特别是PDE4抑制剂(例如环戊苯吡酮(rolipram)或Ro-1724)被认为是cAMP增强剂。免疫细胞含有PDE3和PDE4，其中PDE4普遍存在于人类单核细胞中。因此，抑制Ⅳ型磷酸二酯酶是调节从而用于各种疾病过程的治疗性介入的目标。研究显示给予PDE4抑制剂在动物模型中(包括阿尔茨海默症的那些模型)具有恢复记忆丧失的作用(ExpertOpinTher.Targets,2005,9(6):1283-1305；DrugDiscoveryToday,2005,10(22):1503-19)。4型磷酸二酯酶(PDE4)已显示为呼吸道平滑肌与炎性细胞的环状AMP的主要调节剂。PDE4是在炎性细胞和免疫细胞中发现的主要的cAMP-代谢酶。已证明PDE4抑制剂具有作为抗炎药的潜力，特别是在炎性肺疾病例如哮喘、COPD和鼻炎中。它们抑制细胞因子和其它炎性信号的释放以及抑制活性氧的产生。PDE4的抑制剂可用于治疗各种疾病，包括过敏性和炎性疾病、糖尿病、中枢神经系统疾病、疼痛和产生TNF的病毒等。PDE4的特征在于第二信使环状腺苷-3’,5’-单磷酸(cAMP)的选择性高亲合力水解降解，使其已被研究用于治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。引自BritishJournalofPharmacology中的一篇文章，“自20世纪80年代以来，PDE4抑制剂作为新型抗炎疗法已经在开发中，以哮喘和慢性阻塞性肺疾病(COPD)作为主要适应症。在大多数情况下，由于缺乏有效性，各种结构型的PDE4抑制剂，包括西洛司特(cilomilast)、非明司特(filaminast)、利米司特(lirimilast)、吡拉米司特(piclamilast)、妥非司特(tofimilast)等的开发已停止。首要问题是这些化合物的低治疗比率，其严重地限制了可被施用的剂量。确实，对于大多数的这些化合物，很可能最大耐受剂量是亚治疗剂量或在有效性剂量反应曲线的最底部。因此，面临的问题是克服此限制。”(Giembycz,Brit.J.Pharmacol.155,2008,288-290)。
技术实现思路
本专利技术化合物是PDE4抑制剂，基于目标基本原理(targetrationale)和体外效力，将预期所述化合物用于预防、处理、治疗或减轻与PDE4有关的疾病，特别是慢性阻塞性肺疾病(COPD)、慢性支气管炎、肺气肿、哮喘、慢性肺炎等呼吸疾病。本专利技术的化合物对PDE4有抑制作用。特别地，本专利技术涉及的化合物及药学上可接受的药物组合物，都可以有效地作为PDE4抑制剂。一方面，本专利技术涉及一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构体，消旋体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，药学上可接受的盐或前药：其中：R1为H、氘、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、Ra-C(＝O)-亚烷基、Ra-S(＝O)2-亚烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；各R2独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、COOH、-C(＝O)-NH2、-S(＝O)2-NH2、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基或烷氨基；R3为H、氘、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基-C(＝O)-、烷基-S(＝O)2-、烷基-C(＝O)-亚烷基、烷基-O-C(＝O)-亚烷基、烷基-S(＝O)2-亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基-C(＝O)-亚烷基或杂环基-C(＝O)-亚烷基；R4为氘、NH2、C2-10烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、Ra-C(＝O)-亚烷基、Ra-S(＝O)2-亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、-C(＝O)-NH2或-S(＝O)2-NH2；X为N(Rb)、O或S；Y为O或S；A为含有至少一个氮原子的杂环基；各R5独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6-C(＝O)-、R6-C(＝O)-亚烷基、R6-C(＝O)-亚烯基、R6-C(＝O)-亚烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)-亚烯基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-亚烷基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)O-亚烯基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、RcRbN-C(＝O)-亚烷基、RcRbN-C(＝O)-亚烯基、RcRbN-C(＝O)-亚烷基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-亚烯基-O-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-亚烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-亚烯基、R6-C(＝O)-亚烷基-N(Rb)-、R6-C(＝O)-亚烯基-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-亚烷基、RcRbN-C(＝O)-N(Rb)-亚烯基、RcRbN-C(＝O)-亚烷基-N(Rb)-、RcRbN-C(＝O)-亚烯基-N(Rb)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-亚烷基、R6-C(＝O)-N(Rb)-C(＝O)-亚烯基、R6a-O-亚烷基、R6a-O-亚烯基、氧代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、羟基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、几何异构体、互变异构体、消旋体、氮氧化物、水合物、溶剂化物、代谢产物、药学上可接受的盐或前药：其中：R1为H、氘、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基‑C(＝O)‑、烷基‑S(＝O)2‑、Ra‑C(＝O)‑亚烷基、Ra‑S(＝O)2‑亚烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基或杂芳基烷基；各R2独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、COOH、‑C(＝O)‑NH2、‑S(＝O)2‑NH2、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基或烷氨基；R3为H、氘、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷基‑C(＝O)‑、烷基‑S(＝O)2‑、烷基‑C(＝O)‑亚烷基、烷基‑O‑C(＝O)‑亚烷基、烷基‑S(＝O)2‑亚烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基‑C(＝O)‑亚烷基或杂环基‑C(＝O)‑亚烷基；R4为氘、NH2、C2‑10烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、Ra‑C(＝O)‑亚烷基、Ra‑S(＝O)2‑亚烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷氨基、‑C(＝O)‑NH2或‑S(＝O)2‑NH2；X为N(Rb)、O或S；Y为O或S；A为含有至少一个氮原子的杂环基；各R5独立地为H、氘、F、Cl、Br、I、CN、OH、NO2、NH2、R6‑C(＝O)‑、R6‑C(＝O)‑亚烷基、R6‑C(＝O)‑亚烯基、R6‑C(＝O)‑亚烷基‑O‑C(＝O)‑、R6‑C(＝O)‑亚烯基‑O‑C(＝O)‑、R6‑C(＝O)O‑亚烷基‑O‑C(＝O)‑、R6‑C(＝O)O‑亚烯基‑O‑C(＝O)‑、RcRbN‑C(＝O)‑、RcRbN‑C(＝O)‑O‑、RcRbN‑C(＝O)‑亚烷基、RcRbN‑C(＝O)‑亚烯基、RcRbN‑C(＝O)‑亚烷基‑O‑C(＝O)‑、RcRbN‑C(＝O)‑亚烯基‑O‑C(＝O)‑、R6‑C(＝O)‑N(Rb)‑、R6‑C(＝O)‑N(Rb)‑亚烷基、R6‑C(＝O)‑N(Rb)‑亚烯基、R6‑C(＝O)‑亚烷基‑N(Rb)‑、R6‑C(＝O)‑亚烯基‑N(Rb)‑、RcRbN‑C(＝O)‑N(Rb)‑、RcRbN‑C(＝O)‑N(Rb)‑亚烷基、RcRbN‑C(＝O)‑N(Rb)‑亚烯基、RcRbN‑C(＝O)‑亚烷基‑N(Rb)‑、RcRbN‑C(＝O)‑亚烯基‑N(Rb)‑、R6‑C(＝O)‑N(Rb)‑C(＝O)‑、R6‑C(＝O)‑N(Rb)‑C(＝O)‑亚烷基、R6‑C(＝O)‑N(Rb)‑C(＝O)‑亚烯基、R6a‑O‑亚烷基、R6a‑O‑亚烯基、氧代、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、羟基取代的烷氧基烷基、羧基取代的烷氧基烷基、烷氨基烷基、芳氧基取代的烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烷氧基烷氧基、烷氨基、烷氨基烷氨基、烷氨基烷氧基、烷氧基烷氨基、烷硫基、烯基、羧基取代的烯基、炔基、R6‑S(＝O)2‑、R6‑S(＝O)2‑亚烷基、R6‑S(＝O)2‑亚烯基、R6‑S(＝O)2‑N(Rb)‑、R6‑S(＝O)2‑N(Rb)‑亚烷基、R6‑S(＝O)2‑N(Rb)‑亚烯基、RcRbN‑S(＝O)2‑、RcRbN‑S(＝O)2‑亚烷基、RcRbN‑S(＝O)2‑亚烯基、环烷基、环烷基氧基、环烷基氨基、环烷基烷基、环烯基、环烯基氧基、环烯基氨基、环烯基烷基、杂环基、杂环基氧基、杂环基氨基、杂环基烷基、芳基、芳基氧基、芳基氨基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基氧基、杂芳基氨基或杂芳基烷基；各Ra和R6独立地为H、氘、OH、NH2、烷基、卤代烷基、氨基烷基、羟基取代的烷基、氰基取代的烷基、烷氧基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基取代的烷氧基、羧基取代的烷氧基、烷氧基烷氧基、环烷基烷氧基、杂环基烷氧基、芳基烷氧基、杂芳基烷氧基、烷氨基、环烷基、环烷基烷基、环烷基氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、芳基、芳基烷基、芳基氧基、杂芳基、杂芳基氧基或杂芳基烷基；各R6a独立地为H、烷基、卤代烷基、羟基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、环烷基烷基、杂环基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基；各Rb和Rc独立地为H、氘、烷基、卤代烷基、羟基取代的烷基、羧基取代的烷基、烷氧基烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基或杂芳基烷基；或Rb，Rc和与之相连的氮原子一起形成3‑12个原子组成的环；m为0、1、2或3；n为0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10；其中所述的R1、R2、R3、R...

【技术特征摘要】
2014.09.04 CN 201410449709X1.一种化合物，其为如式(I)所示的化合物或式(I)所示化合物的立体异构体、互变异构体、消旋体或药学上可接受的盐：其中：R1为甲基或-CHF2；R2为H；R3为CH3-O-C(＝O)-C1-6亚烷基、四氢呋喃基或环丙基甲基；R4为氨基C1-4烷基；X为O；Y为O；A为n＝1或2；A为n＝0、1或2；R5为F、Cl、Br、I、R6-C(＝O)O-C1-3亚烷基-O-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-、RcRbN-C(＝O)-O-、R6-C(＝O)-N(Rb)-、氧代、甲基、乙基、丙基、异丙基、R6-S(＝O)2-、吡啶基、嘧啶基、吡啶基甲基、吡啶基乙基、嘧啶基甲基、嘧啶基乙基；R6为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丙基甲基；各Rb和Rc独立地为H、甲基、乙基、丙基、环丙基、环丙基甲基。2.根据权利要求1所述的化合物，R4为-CH(CH3)NH2。3.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(II)所示的化合物或式(II)所示化合物的立体异构体、互变异构体、消旋体或药学上可接受的盐：其中：各Z独立地为CH2、NH或O；t为0、1、2或3。4.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(IIa)所示的化合物或式(IIa)所示化合物的立体异构体、互变异构体、消旋体或药学上可接受的盐：5.根据权利要求1所述的化合物，其为如式(IIb)、式(IIc)所示的化合物或式(IIb)、式(IIc)所示化合物的立体异构体、互变异构体、消旋体或药学上可接受的盐：6.根据权利要求1、3、4或5任一项所述的化合物，其中药学上可接受的盐是盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、乙酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、丙二酸盐、苹果酸盐、2-羟基丙酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、水杨酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、酒石酸盐、门冬氨酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、对甲苯磺酸盐、苯磺酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、三氟甲磺酸盐或它们...

【专利技术属性】
技术研发人员：张英俊，刘兵，余天柱，张翔宇，张仕国，张健存，郑常春，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44