伏拉塞替与地西他滨组合用于急性骨髓性白血病和骨髓增生异常综合征的治疗II制造技术

本发明专利技术涉及伏拉塞替(Volasertib)或其盐或其水合物与地西他滨(Decitabine)或其盐或其水合物组合用于治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)或骨髓增生异常综合征(MDS)的患者的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及伏拉塞替（Volasertib)或其药学上可接受的盐或其水合物与地西他 滨（Decitabine)或其药学上可接受的盐或其水合物组合用于治疗罹患急性骨髓性白血病 (AML)或骨髓增生异常综合征（MDS)的患者的用途。
技术介绍
急性骨髓性白血病（Acutemyeloidleukemia，AML)，也称为急性髓细胞白血病 (acutemyelogenousleukemia)，是一种血细胞的骨髓系癌症，其特征为骨髓中积累的异 常白细胞的快速生长，并干扰正常血细胞的产生。作为一种急性白血病，AML进展迅速，并且 如果不治疗的话，在数周或数月内是典型致死性的。AML是成年人白血病（尤其是老年人） 的最普遍形式，并且在男性中比女性中稍微更加常见。在美国估计有30, 000例患病量，而 在欧洲有47, 000例。 AML的发病率随年龄而增加，其被诊断出时的中位年龄为67岁。2013年AML的 CAGR的全球发病率为1. 4%。老龄化的人口以及治疗相关的AML在癌症幸存者中增加的发 病率（目前占了所有AML病例中的10-20%)，被预计是AML发病率的推动因素。此外，在 AML的发病率中有地理性变化。在成人中，在北美、欧洲和大洋洲中发现了最高的比率，而成 年AML在亚洲和拉丁美洲中较少见。 AML占所有癌症死亡的约1. 2%。AML的五年生存率低，是由治疗失败和患者复发 所驱动的。〈65岁的患者中五年生存率是34. 4%，>65岁的患者则仅为5%。 骨髓系肿瘤和急性白血病的WHO分类是AML分类的当前标准，其将遗传异常整合 进入AML诊断的诊断算法。分类是通过在光学显微镜下检查恶性细胞的外观以及通过用细 胞遗传学和分子遗传学来表征潜在的染色体异常或遗传改变来进行的。亚型影响预后、治 疗响应和治疗决定。 患AML的较年长患者与较年轻患者在生物学上和临床上存在区别。虽然AML的预 后随着年龄增长而恶化，但是通常认为60岁或以上的患者是较年长的患者。他们更有可能 早逝和表现出治疗抗性。年龄的增加与预兆早逝的因素（如体能状态差或多种共病）和预 兆治疗抗性的因素（例如不良的细胞遗传学、继发性AML或MDR表型）有关。一项近期的 分析表明，当可以对患有AML的较年长患者（多70岁）进行强化化疗时，其可能对大多数 人没有益处，并且可能对一些人是有害的。实际上，这项分析显示，用强化化疗对于患AML 的年龄70岁或以上的大多数患者（72% )的预后不佳，其8周死亡率为36%且中位生存期 〈6个月。因此，对大量的较年长的AML患者不考虑强化治疗；可用的数据表明约70%年龄 在65至74岁的患者和低于30%年龄大于74岁的患者在初次诊断AML时接受了强化治疗。 基于目前的治疗指南，地西他滨对于较年长的AML患者来说是既定的治疗选择。 骨髓增生异常综合征（MDS)是克隆性造血干细胞疾病，其特征为无效造血、外周 血细胞减少、和发展为急性骨髓性白血病（AML)的趋势增加。年龄标化的MDS发病率为每 100, 000人3. 3例，而这个比率似乎在增加。MDS主要是较年长的成人的疾病，患MDS的患 者的中位年龄为约70岁。这个患者群体经常受到其他共病状况的影响，这通常影响到治疗 决定。MDS的治疗基于预测生存期和进展为AML的预后因素。目前，患MDS的患者的治疗是 由国际预后评分系统（InternationalPrognosticScoringSystem，IPSS)来指导的。基 于血细胞减少的数量、骨髓原始细胞（bonemarrowblasts)的百分比、和核型，这个系统将 患者分成4组：低风险、中级-1风险、中级-2风险和高风险。低风险和中级-1风险通常归 为一组作为较低风险的疾病，而中级-2风险和高风险归为一组作为较高风险的疾病。较高 风险MDS患者的生存期与较低风险患者的生存期显著不同。在没有干预的情况下，较高风 险患者的中位生存期接近12个月。较低风险患者的生存期相差较大，范围从数月（不良预 后，较低风险疾病）至超过十年。因此，较低风险疾病相较于较高风险疾病，其治疗目标是 不同的。尽管在较低风险MDS中，其目标是减轻症状、控制血细胞减少、并将输血（例如红 细胞生成刺激剂（ESA)和生长因子（GF))的需求降到最小，但在较高风险MDS中，使用的是 疾病改善疗法，其针对的是减缓向AML的进展以及提高生存期。这些疾病改善疗法包括低 甲基化剂（HMA，例如地西他滨）、强化化疗、和异体干细胞移植（SCT)，而SCT是目前仅有的 已知的治疗性形式。尽管有这些替代疗法，但患较高风险MDS的患者的预后仍然很差，这是 由于基于标准化疗的疗法令人失望的活性（尤其是患有治疗相关MDS的那些人）、对HMA的 响应的最终丧失、以及对较年轻患者的合适输血者的异体SCT的限制。 较高风险患者的治疗取决于是否认为他们是强化治疗（例如异体SCT或强化化 疗）的候选者。与此决定相关的临床特征包括患者的年龄、体能状态、共病、患者的偏好以 及合适输血者和护理者的可得性。能使用异体SCT的患者限制在约8%的MDS患者，这是由 于高龄、伴随的共病和/或输血者的可得性造成的。对于不是高强度治疗的候选者的较高 风险患者来说，认为使用HMA是标准疗护。 通过用与其他化合物的组合治疗和/或改进剂量方案能够提高化疗剂的功效。即 便已经提出了组合几种治疗剂或改进剂量方案的观念，但依然存在对于癌症疾病治疗的有 效的新治疗观念的需求，这些观念显示出相对于标准治疗的优势。 伏拉塞替是一种高度强效和选择性的丝氨酸-苏氨酸Polo样激酶1 (Plkl)抑制 剂，是一种细胞周期进程的关键调节因子。伏拉塞替是具有独特药代动力学（PK)特性的第 二代二氢噪啶酮（dihydropteridinone)衍生物。本专利技术潜在要解决的问题是开发组合治 疗法和改进剂量方案，所述剂量方案用于伏拉塞替和地西他滨在AML或MDS中的组合治疗， 其活性最大而毒性有限。 已知伏拉塞替⑴为化合物N-环己 基]-4_ 氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺]， 该化合物在WO04/076454中公开。进一步地，其三盐酸盐形式和水合物从TO 07/090844已知。它们具有的特性使这些形式特别适于制药用途。上述专利申请进一步公 开了这种化合物或其单乙磺酸盐在制备特别用于特征为过度或异常细胞增殖的疾病的治 疗的药物组合物中的用途。 文献W0 2006/018182公开了用于治疗涉及细胞增殖的疾病的其他组合物。 地西他滨是一种低甲基化剂，其抑制DNA甲基转移酶，其知名的商品例如是商品 名Dacogen。在对既往治疗过或未治疗过的年轻成人和较年长的AML患者的治疗中，以及对 患有包括既往治疗过或未治疗过的、再次（denovo)和继发性MDS和中级-1、中级-2和高 风险IPSS组的MDS的患者的治疗中，已经对地西他滨进行了研究。 专利技术概述 在动物实验中已经发现，与两种化合物的单独治疗相比，用伏拉塞替和地西他滨 对癌症的治疗具有协同效力的属性（例如减少的肿瘤生长和有益副作用的属性）。 因此，本专利技术的第一目标涉及药物组合物，其包含伏拉塞替（其任选地呈其药学 上可接受的盐或其水合物的形式）和地西他滨（其任选地本文档来自技高网...

【技术保护点】
任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式的伏拉塞替用于治疗急性骨髓性白血病和/或骨髓增生异常综合征的用途，其特征为所述伏拉塞替与地西他滨组合施用，所述地西他滨任选地呈其药学上可接受的盐或其水合物的形式，其中两种活性成分同时施用、分开施用、或是依次施用。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·鲁道夫，T·陶布，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰国际有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE