一种肝素钠的精制方法技术

本发明专利技术为一种肝素钠的精制方法，以肝素钠粗品为原料，将双氧水氧化脱色与甲醇分级醇沉有机结合起来，并且采取两次脱色和甲醇分级醇沉方法，经该方法脱色药液几近于无色，有色杂质得以有效的去除，以喷雾干燥为肝素钠成品制备方法，成功的合成出符合EP7.0要求肝素钠成品，产品澄清度不深于0.5号比浊液，符合欧洲药典EP7.0的要求，同时生产工艺简单、易于进行产品收集，为工业生产的进行提供了方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药
，具体涉及。
技术介绍
有关肝素钠的生产工艺，现国内外已经有多篇文献的报道，例如：US5389618、 CN100436483、CN101165071A等等。但其中一个重要的生产工艺，即肝素钠的精制，国内外 相关文献报道的却不尽相同。⑴肝素钠粗品的脱色问题，相关文献中有使用大孔吸附树脂、 活性炭吸附脱色、双氧水氧化脱色等。⑵肝素钠粗品分子量与分子量分布作为一项低分子 肝素的最为重要的指标与EP7. 0要求及克赛存在较大差别，而相关文献报道较少，且主要 集中于使用超滤的方法来进行调节和控制。⑶肝素钠成品制备环节，相关文献报道中有使 用醇沉淀、冷冻干燥等方法，以上方法不能很好的解决肝素钠成品澄清度问题。
技术实现思路
针对上述现有技术存在的问题，本专利技术以肝素钠粗品为原料，将双氧水氧化脱色 与甲醇分级醇沉有机结合起来，并且采取两次脱色和甲醇分级醇沉方法，经该方法脱色药 液几近于无色，有色杂质得以有效的去除，以喷雾干燥为肝素钠成品制备方法，成功的合成 出符合EP7. 0要求肝素钠成品，本专利技术所述方法易于进行产品收集，适合工业化扩大生产。 本专利技术解决上述技术问题所采取的技术方案是：，以肝素 钠粗品为原料，采用双氧水氧化脱色、甲醇分级醇沉，合成肝素钠成品。 所述肝素钠的精制方法，具体包括下述步骤： (1) 将肝素钠粗品加入到纯化水中，10°c ~30°C下，搅拌溶解形成5°/『20%浓度的药液， 调节pH至6. 8~8. 8,加入0. 3%~3%药液体积的浓度为30%的过氧化氢，持续搅拌8~20小 时，向药液中逐步加入氯化钠搅拌至完全溶解，然后向药液中加入药液体积2~5倍的甲醇， 沉淀，过滤得肝素钠中间品；按此步骤重复操作一次； (2) 将肝素钠中间品加入到纯化水中，10°C ~30°C下，搅拌溶解形成20°/『40%浓度的药 液，药液经0. 1微米滤膜过滤，喷雾干燥，其中喷雾干燥药液入口温度为140°C ~180°C，出口 温度为70°C ~90°C，药液喷雾速率为500 ml~1000 ml每小时，喷雾干燥后得到肝素钠精制 品。 进一步地，我们优选步骤（1)中所述溶液的PH值调节为6. 8~7. 2。 进一步地，我们优选步骤（1)中加入0. 3%~1%药液体积的浓度为30%的过氧化氢。。 更进一步地，我们还公开了步骤（1)中所述甲醇的加入量为药液体积的2~3倍。 本专利技术的有益效果是：通过脱色、分级醇沉以及喷雾干燥等技术的整体配合，得到 的产品其澄清度不深于〇. 5号比浊液，符合欧洲药典EP7. 0的要求，同时生产工艺简单、易 于进行产品收集，为工业生产的进行提供了方法。【具体实施方式】 除非特别说明，以下实施例中选用的试剂均为市售的普通试剂。 实施例1 向干燥的IL反应瓶中加入肝素钠粗品20 g、纯化水400 ml，10°C ~30°C下，搅拌溶解 形成5%浓度的药液，lmol/L氢氧化钠调节pH值7. 8,按药液体积加入1%倍的过氧化氢，过 氧化氢的浓度为30%，这里的浓度是通常意义上的质量体积浓度，持续搅拌12小时，向药液 中逐步加入40 g氯化钠搅拌溶解，加入药液体积2. 5倍甲醇，沉淀，过滤得肝素钠中间品。 按此步骤重复操作一次。向干燥的250 ml反应瓶中加入肝素钠中间品15 g、纯化水75 ml 中，20°C ~30°C下，搅拌溶解形成20%浓度的药液，药液经0. 1微米滤膜过滤，喷雾干燥，其 中喷雾干燥药液入口温度为180 °C，出口温度为90 °C，药液喷雾速率为800 ml每小时，喷雾 干燥后即得肝素钠精制品。 实施例2 向干燥的IL反应瓶中加入肝素钠粗品20 g、精制水400 ml，10°C~3(TC下，搅拌溶解形 成5%浓度的药液，lmol/L氢氧化钠调节pH值8. 8,按药液体积加入0. 5%倍的过氧化氢，过 氧化氢的浓度为30%，持续搅拌20小时，向药液中逐步加入40 g氯化钠搅拌溶解，加入药液 体积2. 5倍甲醇，沉淀，过滤得肝素钠中间。按此步骤重复操作一次。向干燥的250 ml反 应瓶中加入肝素钠粗品15 g、精制水50 ml中，20°C~30°C下，搅拌溶解形成30%浓度的药 液，药液经0. 1微米滤膜过滤，喷雾干燥，其中喷雾干燥药液入口温度为140°C，出口温度为 70°C，药液喷雾速率为1000 ml每小时，喷雾干燥后即得肝素钠精制品。 实施例3 向干燥的IL反应瓶中加入肝素钠粗品20 g、精制水400 ml，10°C~3(TC下，搅拌溶解形 成5%浓度的药液，lmol/L氢氧化钠调节pH值6. 8,按药液体积加入0. 3%倍的过氧化氢，过 氧化氢的浓度为30%，持续搅拌18小时，向药液中逐步加入40 g氯化钠搅拌溶解，加入药液 体积5倍甲醇，沉淀，过滤得肝素钠中间品。按此步骤重复操作一次。向干燥的250 ml反 应瓶中加入肝素钠粗品15 g、精制水50 ml中，20°C~30°C下，搅拌溶解形成30%浓度的药 液，药液经0. 1微米滤膜过滤，喷雾干燥，其中喷雾干燥药液入口温度为120°C，出口温度为 60 °C，药液喷雾速率为800 ml每小时，喷雾干燥后即得肝素钠精制品。 对比例1 将1重量份的肝素钠粗品溶解在40~60°C的8~11重量份的去离子水中，用氢氧化 钠调节混合液的pH值至9~11，过滤，加入水溶液量的1%~3%的双氧水，调节混合液的 pH值至9~11，保温反应1~3小时，加入10%氯化钠，调节pH值至6~8,过滤，将反 应液加入到1.6-1. 8重量份的甲醇溶剂中，析出沉淀，离心，产品喷雾干燥，得精品肝素钠。 (其中喷雾干燥采用常规的喷雾干燥方法)。 对比例2 将1重量份的肝素钠粗品溶解在10~30°c的8~11重量份的去离子水中，用氢氧化钠 调节混合液的pH值至9~11，过滤，加入水溶液量的1%~3%的双氧水，调节混合液的pH 值至9~11，保温反应1~3小时，加入10%氯化钠，调节pH值至6~8,过滤，将反应液 加入到1.6-1. 8重量份的甲醇溶剂中，析出沉淀，离心，产品喷雾干燥，得精品肝素钠。（其 中喷雾干燥采用常规的喷雾干燥方法)。 对比例3 将1重量份的肝素钠粗品溶解在40~60°C的8~11重量份的去离子水中，用氢氧 化钠调节混合液的pH值至9~11，过滤，加入水溶液量的1%~3%的双氧水，调节混合液 的pH值至6~8,保温反应1~3小时，加入10%氯化钠，过滤，将反应液加入到1. 6-1. 8 重量份的甲醇溶剂中，析出沉淀，离心，产品喷雾干燥，得精品肝素钠。（其中喷雾干燥采用 常规的喷雾干燥方法)。 实施例4 将1重量份的肝素钠粗品溶解在40~60°C的8~11重量份的去离子水中，用氢氧化 钠调节混合液的pH值至9~11，过滤，加入水溶液量的1%~3%的双氧水，调节混合液的 pH值至9~11，保温反应1~3小时，加入10%氯化钠，调节pH值至6~8,过滤，将反 应液加入到1.6-1. 8重量份的甲醇溶剂中，析出沉淀，离心，产品喷雾干燥，得精品肝素钠。 喷雾干燥方式参考本专利技术中的喷雾干燥方式。 实施例5 按照EP7. 0药典中的测定方式，分别对本专利技术中实施例1~3中得到的产品与对比例1~3 本文档来自技高网...

【技术保护点】
肝素钠的精制方法，其特征在于：所述肝素钠的精制方法，具体包括下述步骤：（1）将肝素钠粗品加入到纯化水中，10℃~30℃下，搅拌溶解形成5%~20%浓度的药液，调节pH至6.8～8.8，加入0.3%~3%药液体积的浓度为30%的过氧化氢，持续搅拌8~20小时，向药液中逐步加入氯化钠搅拌至完全溶解，然后向药液中加入药液体积2~5倍的甲醇，沉淀，过滤得肝素钠中间品；按此步骤重复操作一次；（2）将肝素钠加入到纯化水中，10℃~30℃下，搅拌溶解形成20%~40%浓度的药液，药液经0.1微米滤膜过滤，喷雾干燥，其中喷雾干燥药液入口温度为140℃~180℃，出口温度为70℃~90℃，药液喷雾速率为500 ml~1000 ml每小时，肝素钠精制品。

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：刘冠男，尚明彩，迟培升，
申请(专利权)人：青岛九龙生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37