本发明专利技术公开了一种靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物及其用途和制备方法，该复合物的结构为R-Fn-卟啉二聚体盐，其中：Fn是铁蛋白；R是靶向性多肽，靶向性多肽化学修饰铁蛋白，卟啉二聚体盐被包载于靶向性多肽修饰的铁蛋白中。用HCL将R-Fn的PBS溶液pH值调至2-3，然后加入卟啉二聚体盐，混合并反应20-40min，然后将混合液pH值调至7-8并继续搅拌1-3h，用滤器过滤，从而获得R-Fn-卟啉二聚体盐复合物。本发明专利技术提供了一种新型的生物相容性好、对肿瘤具有高靶向性的PDT和PTT联合治疗的诊疗一体化复合物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，尤其涉及光敏剂复合物、其制备方法和其在光动力疗法 (photodynamictherapy,FOT)和光热疗法（photothermaltherapy,PTT)的药物制作中的 应用。更具体地，本专利技术涉及靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒与卟啉二聚体盐的复合物、 其制备方法、包含其的药物组合物及其在制备用于荧光成像和光学疗法的药物中用途。
技术介绍
光疗法是一种新型的治疗方式，其利用药物的光热或光动力效应，具有特殊的时 空选择性和最小的侵入性，能够同时进行荧光成像和光学治疗。光学疗法主要包括光热治 疗和光动力治疗。光热治疗是指药物吸收特定波长的光并将其转换成热，产生局部升温从 而进行疾病的治疗。光动力治疗是在特定波长的激发下，光敏剂从激发态回到基态的过程 中会发射荧光，这种荧光可以用于进行荧光成像，从而可以用于疾病的光学诊断、进行活体 光敏剂运输和体内分布的可视化以及用于进行荧光指导下的roT。同时，光敏剂能够将吸收 的光能转移给周围的氧分子，产生活性氧，包括单线态氧和自由基，从而杀死肿瘤细胞。 大部分光敏剂由于皮肤光毒性强、水溶性差和在非肿瘤部位的聚集性，使得其在 PDT中的应用受到限制。为了改善光敏剂分子的水溶性、增加其在肿瘤细胞或组织中的聚 集，相关领域的技术人员已经进行了多种探索。例如，已经报道了各种各样的纳米载体进行 光敏剂的体内输送，如娃纳米颗粒、磁性纳米粒子、金纳米粒子、碳纳米材料等无机纳米材 料。但是生物相容性差、不可降解、免疫原性、潜在的长期毒性等极大的限制了其临床应用。 而且无机纳米载体能够通过实体瘤的高通透性和滞留效应（enhancedpermeabilityand retentioneffect,EPR效应）聚集在肿瘤部位的效率低。 铁蛋白是人体内天然存在的一种主要的储存铁的蛋白质，由24个亚基组成内径 8nm、外径12nm的笼状结构。研究发现，在pH等于2的酸性环境中，铁蛋白的24亚基会解 聚为单体，当pH恢复到7的中性环境中，亚基发生重组形成铁蛋白纳米颗粒。 研究人员已经尝试了将铁蛋白与各种肿瘤药物连接在一起进行肿瘤的治疗。例 如，我们先前用铁蛋白转载荧光染料IR780进行乳腺癌的治疗（PengHuang，Pengfei Rong,AlbertJin,XiaoyuanChen等，Dye-LoadedFerritinNanocagesforMultimodal ImagingandPhotothermalTherapy.Adv.Mater. 2014, 26, 6401 - 6408)，以及用铁蛋白 装载阿霉素（Dox)进行乳腺癌的治疗（MinminLiang,KelongFan,MengZhou,XiyunYan 等,H-ferritin-nanocageddoxorubicinnanoparticlesspecificallytargetand killtumorswithasingle-doseinjection.PNAS. 2014;1:240-50)。然而，发现该应用 受限于铁蛋白的药物装载率低和肿瘤靶向性有待提高。增加铁蛋白的转载率在本领域中是 一个巨大的挑战。 因此，需要研究高装载率、高靶向性、多方式治疗联合的运输载体-光敏剂复合 物，提高肿瘤的治疗效果。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服以上技术缺陷，提供一种新型的生物相容性好、对肿瘤具 有高靶向性的PDT和PTT联合治疗的诊疗一体化复合物。 本专利技术的目的是通过以下技术方案实现的： -种革E1向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物，其特征在于， 其结构为R-Fn-卟啉二聚体盐，其中：Fn是铁蛋白；R是靶向性多肽。 进一步的方案，其中卟啉二聚体盐是式（1)、（2)或（3)的化合物； 其中 R独立地选自Q6烷基、C2 6链烯基、C2 6炔基、Ci6烷氧基和Ci6酰基，其任选地被 一个或多个选自卤素和羟基的取代基取代； Μ是碱金属、碱土金属或NH4+; p是Μ的化合价数的倒数。 进一步的方案，所述靶向性多肽为精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸。 进一步的方案，铁蛋白、靶向性多肽和卟啉二聚体盐三者之间的关系为：靶向性多 肽化学修饰铁蛋白，扑啉二聚体盐被包载于靶向性多肽修饰的铁蛋白中。 进一步的方案，R-Fn与卟啉二聚体盐的重量比为1:0. 1-10。 进一步的方案，R-Fn与卟啉二聚体盐的重量比为1:1-3。 进一步的方案，R与Fn的物质的量比为：1~24:1。 靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物的制备方法，其特征 在于，包括以下步骤：用HCL将R-Fn的PBS溶液pH值调至2-3,加入卟啉二聚体盐，混合并 反应20-40min，将混合液pH值调至7-8并继续搅拌l-3h，用滤器过滤，获得R-Fn-卟啉二 聚体盐复合物。 靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物在制备用于荧光成 像和光动力疗法的药物中的用途。 靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物的药物组合物。 在寻求解决上述问题的过程中，专利技术人发现多种靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗 粒对光敏剂卟啉二聚体盐具有很高的装载率。同时发现在630nm激光照射下光敏剂卟啉二 聚体盐不仅可以产生单线态氧而且具有很好的光热效果，可以同时进行单光源激发的光热 和光动力联合治疗。相应地，专利技术人设计并成功制备了这种复合物，从而提供了一种新型的 生物相容性好、对肿瘤具有高靶向性的PDT和PTT联合治疗的诊疗一体化复合物。 本专利技术的有益效果： R-Fn-卟啉二聚体盐复合物应用于光热治疗和光动力治疗的具有显著的肿瘤细胞 杀伤效果。用R-Fn装载卟啉二聚体盐（例如DVDMS)后，增加卟啉二聚体盐的肿瘤靶向性， 能够通过荧光成像更好地指导roT/PTT联合治疗。本专利技术的R-Fn-卟啉二聚体盐在整合纳 米药物运输、活体成像、光学治疗方面、高效治疗肿瘤方面具有巨大的潜能。 本文所用的术语"铁蛋白"是指铁蛋白纳米颗粒，机体内一种贮存铁的可溶组织蛋 白，正常人血清中含有少量铁蛋白，其外径约12~14nm，空囊腔径长约6-8nm，外壳由24个 亚基组成，每个亚基约含163个氨基酸残基，分子量约为450kd。所述的"纳米级"铁蛋白可 以通过大肠杆菌原核表达得到。 本文所述的"卟啉二聚体盐"是一种新型的光敏剂，其化学结构以及制备方法、药 学活性等均公开在中国专利200910179116. 5 (授权公告号是CN102030765B，授权公告日 是2012年8月29日）中。最优选的三种卟啉二聚体盐是二乙基]醚（0￥01^-1)、二乙基]醚（0￥01^-2)和1-乙基1-乙基醚（DVDMS-3)，它们均是优良的光敏剂，具有以下结构式： DVDMS-1、DVDMS-2、DVDMS-3或者其两种或三种的混合物在本申请中也被称为"华 卟啉钠"或"DVDMS"。 本文所用的术语6烷基"意指具有1至6个碳原子的支链或直链的一价饱和烃 基。优选C14烷基。其实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁 基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基等。 本文所用的术语"C2 6链烯基"意指具有2至6个碳原子的包含一个或多个碳碳双本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种靶向性多肽修饰的铁蛋白纳米颗粒装载卟啉二聚体盐复合物，其特征在于，其结构为R‑Fn‑卟啉二聚体盐，其中：Fn是铁蛋白；R是靶向性多肽。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，黄超，张绍良，陈小元，张君，楚成超，杨彩霞，
申请(专利权)人：青龙高科技股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江西;36
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