本发明专利技术涉及选自包含ZFP64、DPP3、CCDC43、HIST2H4A/B、KDELC2以及MICALL1的组的一个或多个基因作为用于HDAC抑制剂治疗的生物标志物的用途。上述基因的表达和/或变化优选是通过由上述基因表达的各自相应的mRNA或一种或多种蛋白质来测定。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】基因表达生物标志物及其用于潜在需要HDAC抑制剂治疗 的患者中的诊断和预后应用的用途 本专利技术针对可与HDAC抑制剂治疗结合使用的某些特定生物标志物、其中应用所 述生物标志物的方法、以及供所述方法使用的试剂盒。 专利技术背景 对由非基本DNA序列变化的机制所致的表型（表观）或基因表达的可遗传变化的 研究被称为表观遗传学。可能的是此类变化通过细胞分裂仍存在于剩余的细胞生命中，并 且可以存在多代。所述非遗传因素使得生物体的基因以不同方式表现或表达它们自己（菲 利普亨特（Philip Hunter)的专题报告："基因记住什么"（Special report: "What genes remember"），展望杂志（Prospect Magazine)，2008 年 5 月，146 期）〇 最近的表观遗传学探究已显示环境因素影响生物体的特征并且可有时被传递到 后代。迄今科学表明，涉及分子结构的那些重要因素为染色体的结构组分、组蛋白、为了以 有序且紧凑的方式储存DNA而用于DNA的一种包装物。取决于它们所携带的化学基团和相 应的修饰，例如如果它们被乙酰化、磷酸化或甲基化，那么它们永久地激活基因或使基因失 活。 作为整体，在各种各样的生物体（包括原核生物、植物和动物）中已报告了多于 100个跨代表观遗传改变实例（阿波龙卡伊娃（ablonka，Eva);加尔拉斯（Gal Raz)，2009， 生物学评论季刊（Quarterly Review of Biology) ,84 (2) :131 - 176) 〇 表观遗传机制的分子基础是复杂且多样化的，并且涉及某些基因的激活状态的改 变，但非DNA的基本结构和序列的改变。此外，与DNA相关的染色质蛋白可处于由多种蛋 白质修饰诱导的激活或沉默状态。如以上提及的，当细胞分化时也保留了例如染色质的此 类表观遗传变化。基于这些修饰，围绕组蛋白缠绕的DNA的方式被改变，并且由于此结构修 饰，基因表达也被改变。染色质重建的此类机制可通过若干机制完成。 -个重要过程包括组成组蛋白的氨基酸的翻译后修饰，这可能发生为例如乙酰 化、甲基化和/或磷酸化。如果氨基酸被修饰，那么组蛋白的总体形状可能被改变。而且， 在复制过程中DNA不完全解绕，因此，似乎可能的是此类修饰的组蛋白可被携带到DNA的每 个新拷贝中。然后这些修饰的组蛋白可作为模板结构，使得周围的新组蛋白也以修饰的方 式成形。 具体地组蛋白的非结构化的N端（也称为"组蛋白尾"）被高度修饰，但是组蛋白 修饰可在整个序列上发生。这些修饰包括乙酰化、甲基化、遍在蛋白化、磷酸化以及苏素化。 例如，通过组蛋白乙酰转移酶（HAT)进行的组蛋白H3尾的K14和K9赖氨酸的乙酰化通常 与转录能力相关。因此脱乙酰作用与转录沉默相关并且通过具有组蛋白脱乙酰酶（HDAC) 活性的酶服务来发生。 据认为乙酰化与"激活的"转录相关联的倾向在本质上是生物物理学的。因为赖氨 酸残基通常在其末端具有带正电的氮，并且因此可以缔合到DNA主链的带负电的磷酸根。 相比之下，一旦乙酰化事件改变赖氨酸侧链上的这个带正电的胺基，所述胺基就转化成中 性酰胺键中，从而使得DNA从组蛋白松解。发生这种情况时，转录因子和复合体能够更容易 地结合DNA，并且使得转录过程发生。这可被称为表观遗传机制的"顺式"模型，其中组蛋白 尾的变化对DNA本身具有直接影响。在表观遗传机制的另一种模型即"反式"模型中，组蛋 白尾的变化对DNA起间接作用。例如，赖氨酸乙酰化可产生用于染色质修饰酶（以及基本 转录机器）的结合位点，这然后使染色质状态变化。实际上，在许多酶中发现保守的布罗莫 结构域，即特异性结合乙酰基-赖氨酸的蛋白质区段（结构域），帮助激活转录，包括SWI/ SNF复合体（在蛋白质多同源调节域蛋白上）。总之，似乎是乙酰化以"顺式"和"反式"两 种模型起作用，以修饰转录激活。 据信不同的组蛋白修饰以不同的方式起作用；在一个位置处的乙酰化有可能以不 同于另一个位置处的乙酰化的方式起作用。而且，可发生多次修饰，并且这些修饰可一起作 用以改变核小体结构（DNA和组蛋白）的行为。对组蛋白的这些基本多次动态修饰以系统 性且可再现的方式调控基因转录，并且称之为组蛋白密码。 调节表观遗传机制有希望用于多种潜在的医疗应用。先天性遗传病被很好地理 解，但也清楚的是表观遗传学就例如安格曼综合征和普瑞德-威利氏综合征而论是重要 的。这些是由基因缺失或基因失活导致的正常遗传病，但它们异乎寻常地常见是因为由于 基因组印记，受影响的个体实质上是半合子的，并且因此单个基因敲除足以导致所述疾病， 其中大多数情况将需要敲除两个拷贝（在线"人类孟德尔遗传学（Mendelian Inheritance in Man) '，，OMIM，www. ncbi. nlm. nih. gov/omim) 〇 尽管一般认为多细胞生物体中的表观遗传机制参与分化，但在不同物种中观察到 一些多代表观遗传改变。这些多代表观遗传性状中的大多数经过若干代后可以逐渐丧失， 但仍然有可能的是多代表观遗传改变可以为进化与适应添加另一个方面。与DNA区相关 联的表观遗传特征的修饰使得生物体在多代时间范围上在表达和抑制所述特定基因的表 型之间转换（O.J.兰多（O.J.Rando)和K.J.韦斯特里彭（K.J.Verstr印en)，2007,细胞 (Cell) 128 (4) : 655 - 668)。当所述区的DNA序列未突变时，这个变化是可逆的并且为适应 过程提供灵活性。 当前研究表明，表观遗传药物制剂可以是用于目前通用的治疗方法如辐射和化疗 的公认的代替或辅助疗法，或者能够增强这些目前治疗的效果（Wang，LG ;Chiao, JW，2010， 国际肿瘤学杂志（Int.J.0nc〇l〇.)3(37) :533 - 9)。已表明通过组蛋白的构象变化实 现的对例如原癌基因区和对肿瘤抑制基因序列的表观遗传控制直接影响癌症的形成 和进展（伊格莱夏斯-利纳雷斯（Iglesias-Linares)等人，2010，口腔肿瘤学（Oral Oncology)5(46):323 - 9)。 此类使用表观遗传学上起作用的药物的新治疗方案提供了可逆性的机 会，这是其他癌症治疗未能提供特征（李0^)，^:;卡罗尔1?化 &^〇11，？1?);达希亚 R(Dahiya，R)，2005. JNCI 2 (97) :103 - 15)。迄今，表观遗传药物开发主要集中于组蛋白 乙酰转移酶（HAT)和组蛋白脱酰酶（HDAC)，包括向市场引进新的HDAC抑制药物伏立诺他 (vorinostat)和罗米地辛（omidepsin)(斯潘诺夫 A(Spannhoff，A);斯皮尔 W(Sippl，W); 荣格M(Jung，Μ) (2009)，生物化学与细胞生物学国际期刊1(41) :4- 11)。特定地HDAC酶已 显示在口腔鳞状细胞癌的进展中起到重要作用（伊格莱夏斯-利纳雷斯等人，（2010)，口 腔肿瘤学5(46) :323 - 9)。近来已将选择HDAC同工酶的过量表达与不同癌症类型的恶化 预后关联，如肝癌和其他癌症中的HDAC-I和HDAC-2(李TK (Lee TK)本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种测定HDAC抑制剂治疗的效果的方法，所述方法包括以下步骤：a)提供接收所述HDAC抑制剂治疗的患者的样品，b)测定所述样品中选自包含以下各项的组的至少一个基因的基因表达和/或基因表达变化：ZFP64、DPP3、CCDC43、HIST2H4A/B、KDELC2以及MICALL1，c)将所测定的所述至少一个基因的基因表达和/或基因表达变化与所述患者中所述HDAC抑制剂治疗的效果相关联。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：托马斯·赫尔兹，赫拉·科尔霍夫，罗伯特·多布霍菲尔，马丁·艾尔梅林格，汉斯彼得·霍夫曼，艾克·斯托布，阿斯特丽德·齐默尔曼，托马斯·梅艾尔，沃尔克·格克勒，玛利亚·莫伦豪尔泰恩，蒂莫·维滕贝格，马库斯·勃姆，托马斯·贝克尔斯，
申请(专利权)人：四SC股份公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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