一种合成维生素K1的方法技术

一种合成维生素K1的方法，涉及有机物的合成技术领域，先采用2-甲基1，4-萘醌在一定的溶剂下用还原剂在一定条件下还原成2-甲基-1，4-萘二酚，再加入植物醇，在一定条件下，使用适当的催化剂，反应合成2-甲基3-植基1，4-萘二酚，再使用适当的氧化剂进行氧化成维生素K1，经过减压浓缩得到维生素K1。利用本发明专利技术合成维生素K1，利用2-甲基1，4-萘醌为原料，不需要进行羟基基团的保护，具有工艺简单、反应条件温和、产率高、产品纯度高以及收率高的特点，且生产成本低，非常适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及有机物的合成方法，更具体地，是一种合成维生素 K1的方法。
技术介绍
维生素 K1，化学名2-甲基-3-(3, 7,11，15-四甲基十六-2-烯基）-1，4-萘醌，维 生素 K1属维生素类药物，是肝脏合成因子II、VII、IX、X所必须的物质。维生素 K1注射液 是2009版国家基本药物目录品种，主要用于各种维生素 K缺乏引起的出血性疾病的治疗。 维生素 K1作为医药制剂，在临床上应用于凝血酶过低症、维生素 K1缺乏症、新生儿自然出 血症的防治以及梗阻性黄疸、胆痿、慢性腹泻等所致出血，香豆素类、水杨酸钠等所致的低 凝血酶原血症。维生素还具有镇痛、缓解支气管痉挛的作用，对内脏平滑肌绞痛、胆管痉挛、 肠痉挛引起的绞痛有明显的效果。 维生素 K1的合成日益受到人们的关注，根据目前的文献得知，最经济的维生素 K1 的合成要求为：（1)进行缩合反应是的产率要高，不能浪费太多的植物醇；（2)原料易得； 工艺相对简单，反应条件温和，产品纯度高，副反应较少，利于提纯；（4)适宜工业化大 生产。综合文献可以得出，各种合成维生素 K1的方法各有优劣，甲萘醌-环戊二烯法步骤 相对简单，产物收率较高，但是后续产物的分离纯化难度大，不太适宜工业化大生产；一锅 法具有良好的立体选择性，但是反应条件苛刻，试剂难求，且收率不高，不利于工业化生产； 直接F-C反应发的最大缺点是收率低，副产物多，但是实验条件简单，后续产物分离纯化难 度小，工业化生产的价值大。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题在于提供一种具有工艺简单、收率高且生产成本低的 合成维生素 K1的方法。 本专利技术是通过如下技术手段实现的：根据F-C烷基化反应特性，选用合适的催化 剂，将2甲基_1，4萘二酚与植物醇高产率的缩合成2_甲基3_植基1，4_萘二酚，再选择适 当的氧化剂氧化成维生素 K1。 一种合成维生素 K1的方法，其特征在于：包括如下步骤： (1)2-甲基-1，4萘二酚的合成：在醚类溶剂中先加入2-甲基-1，4萘醌，搅拌升 温回流，再缓慢加入还原剂，加人完毕后，搅拌反应1-5小时，其中，还原试剂与2-甲基-1， 4萘醌的摩尔量之比大于2 : 1;反应结束后，将反应液冷却后，再经过水洗，饱和盐水洗涤 后，得到2-甲基-1，4萘二酚溶液； 化学反应式如下： (2)F-C烷基化反应：在氮气保护下，加入催化剂和醋酸到上述2-甲基-1，4萘二 酚溶液中，搅拌均匀，升温至45°C _50°C，开始滴加用溶剂稀释过的植物醇，滴加完毕后，保 温反应2-6小时，降温至25°C以下，得到2-甲基3-植基1，4-萘二酚溶液； 化学反应式如下： (3)氧化反应：在上述步骤2的溶液中，加入2-甲基3-植基1，4_萘二酚溶液 1. 5-2倍摩尔比的氧化剂，在常温下进行搅拌反应2-5小时，点板确定氧化终点，氧化结束 后，使用饱和盐水进行洗涤，然后再加入脱水剂、絮凝剂和脱色剂进行脱色过滤后，减压回 收溶剂得到维生素 K1。 化学反应式如下： 所述的醚类溶剂为无水乙醚、异丙醚、无水乙醚和石油醚的混合液中的一种。 所述的还原剂为连二亚硫酸钠、亚硫酸钠、锌粉加醋酸、氢气中的一种。 所述的催化剂为氯化错、氯化锌、氯化亚锡、三氟化硼、三氟甲磺酸钐中的一种。 所述的氧化剂为氯化铁、氧气、双氧水、空气中的一种。 所述的脱水剂为无水硫酸钠，絮凝剂为氧化铝，脱色剂为活性炭。 按照本专利技术的方法合成维生素 K1，利用2-甲基1，4_萘醌在溶剂下用还原剂在还 原成2-甲基-1，4-萘二酚，该还原过程操作简单，反应条件温和，收率在93%以上，且溶 剂与后面步骤的溶剂相同，不需要提取出来，直接可以进入下步反应，大大减少了操作工时 和2-甲基-1，4-萘二酚暴露在空气中被氧化的概率；再加入植物醇，在一定条件下，使用适 当的耐水性的路易斯酸做为催化剂，不会因体系反应生成水而使催化剂失效，能大大提高 2-甲基3-植基1，4_萘二酚的产率，达到75%以上，再使用适当的氧化剂进行氧化成维生 素 K1，经过减压浓缩得到维生素 K1，整个操作过程反应条件温和、反应选择性高、产品纯度 高、收率高且节约成本，非常适合工业化生产。【具体实施方式】 为了使本专利技术实现的技术手段、创作特征、达成目的与功效易于明白了解，下面结 合具体实施例，进一步阐述本专利技术。 实施例1 : 按照如下方法合成维生素 K1 : (1)合成2-甲基1，4萘二酚：在500ml的圆底烧瓶中加入120g无水乙醚，再加入 20g2-甲基1，4萘醌，搅拌溶解后，加入80g石油醚，升温至回流，再缓慢的滴加200g25%的 连二亚硫酸钠溶液，大约1小时滴加完毕，滴加完毕后，保温回流3小时；反应结束后将反应 液冷却至25°C以下，停止搅拌，分去下层水层，使用饱和盐水洗涤2次，加入10g无水硫酸钠 脱水，过滤，滤液即为2-甲基1，4萘二酚溶液。 (2)合成维生素 K1 :在氮气保护下，在上述溶液中加入2g三氟甲磺酸钐和2g醋 酸，搅拌升温至回流，缓慢滴加含有60g50%的植物醇石油醚溶液，滴加完毕后，保温回流4 小时，反应完毕后，降温至室温，加入50g氯化铁，搅拌反应5小时，点板确定氧化终点，过滤 后，滤液用饱和盐水洗涤，加4g无水硫酸钠，3g氧化铝，3g活性炭脱色过滤，滤液减压浓缩 得维生素 K126. 5g。 实施例2 : 按照如下方法合成三氯蔗糖-6-乙酯： (1)合成2-甲基1，4萘二酚：在500ml的圆底烧瓶中加入150g无水乙醚，再加入 22g2-甲基1，4萘醌，搅拌溶解后，加入90g石油醚，升温至回流，再缓慢的滴加230g25%的 连二亚硫酸钠溶液，大约1小时滴加完毕，滴加完毕后，保温回流3. 5小时；反应结束后将反 应液冷却至25°C以下，停止搅拌，分去下层水层，使用饱和盐水洗涤2次，加入8g无水硫酸 钠脱水，过滤，滤液即为2-甲基1，4萘二酚溶液。 (2)合成维生素 K1 :在氮气保护下，在上述溶液中加入2. 2g三氟甲磺酸钐和2. 5g 醋酸，搅拌升温至回流，缓慢滴加含有60g50%的植物醇石油醚溶液，滴加完毕后，保温回流 4. 5小时，反应完毕后，降温至室温，加入50g氯化铁，搅拌反应5. 5小时，点板确定氧化终 点，过滤后，滤液用饱和盐水洗涤，加4g无水硫酸钠，3g氧化铝，3g活性炭脱色过滤，滤液减 压浓缩得维生素 K128.3g。 为了说明本专利技术的进步性，取实施例1和实施例2的成品进行产率、纯度、收率以 及生产周期的测试，同时，采用现有技术的普通水平作为对比，结果如表1所示： 表 1 综上所述，本专利技术的合成维生素 K1的方法，较之现有技术而言，具有工艺简单、反 应条件温和、产率高、生产周期短、产品纯度高以及收率高的特点，且生产成本低，非常适合 工业化生产。 以上显示和描述了本专利技术的基本原理和主要特征和本专利技术的优点。本行业的技术 人员应该了解，本专利技术不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本 专利技术的原理，在不脱离本专利技术精神和范围的前提下，本专利技术还会有各种变化和改进，这些变 化和改进都落入要求保护的本专利技术范围内。本专利技术要求保护范围由所附的权利要求书及其 等效物界定。【主权项】1. 一种合成维生素κι的方法，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种合成维生素K1的方法，其特征在于：包括如下步骤：(1)2‑甲基‑1，4萘二酚的合成：在醚类溶剂中先加入2‑甲基‑1，4萘醌，搅拌升温回流，再缓慢加入还原剂，加人完毕后，搅拌反应1‑5小时，其中，还原试剂与2‑甲基‑1，4萘醌的摩尔量之比大于2∶1；反应结束后，将反应液冷却后，再经过水洗，饱和盐水洗涤后，得到2‑甲基‑1，4萘二酚溶液；化学反应式如下：(2)F‑C烷基化反应：在氮气保护下，加入催化剂和醋酸到上述2‑甲基‑1，4萘二酚溶液中，搅拌均匀，升温至45℃‑50℃，开始滴加用溶剂稀释过的植物醇，滴加完毕后，保温反应2‑6小时，降温至25℃以下，得到2‑甲基3‑植基1，4‑萘二酚溶液；化学反应式如下：(3)氧化反应：在上述步骤2的溶液中，加入2‑甲基3‑植基1，4‑萘二酚溶液1.5‑2倍摩尔比的氧化剂，在常温下进行搅拌反应2‑5小时，点板确定氧化 终点，氧化结束后，使用饱和盐水进行洗涤，然后再加入脱水剂、絮凝剂和脱色剂进行脱色过滤后，减压回收溶剂得到维生素K1。化学反应式如下：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：冯国栋，王军堂，李英，
申请(专利权)人：山东广通宝医药有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37