本文公开通过投与包括以毒素为主的治疗性肽的药用组合物来治疗如干眼和葡萄膜炎的眼科病症的方法。所述肽可包括位于C-端的酸或酰胺且可附接到具有阴离子电荷的有机或无机化学实体。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利说明】 相关申请案的夺叉参考 本申请案主张2013年7月22日申请的美国临时专利申请案序号61/857, 157的 优先权，所述案是以其全文引用的方式并入本文中。
本文中所公开的方法涉及一种以毒素为主的治疗性肽特别在治疗包括干眼和葡 萄膜炎的眼科病症的用途。所述的以毒素为主的治疗性肽可以包括以ShK为主的肽。还公 开含有所述以毒素为主的治疗性肽的药用组合物。
技术介绍
眼睛的泪液分泌可保护并维持包括角膜、角膜缘、结膜、血管和眼睑的眼表面组织 的完整性。泪液分泌对保护眼睛免受感染性因子和环境损伤影响具有重要性。通过泪液形 成的液膜还为提供平滑光学表面和维持细胞健康所必需。 -种最常见的眼科病症为干眼综合症（也称为干燥性角膜结膜炎和"干眼"）。干 眼是由会导致眼睛炎症和损伤的泪液不足或缺乏所定义。 干眼可能具有许多种病因。例如，干眼的暂时形式可能因眼睛创伤或感染的炎症 反应所引起。其中，暂时性干眼可（例如）在局部眼自体免疫病症形成时变为长期性的。 干眼还可能因全身性病症引起。例如，休格伦氏综合症（Sjogren'ssyndrome)为 通过其两种最常见症状眼干和口干识别的自体免疫疾病。休格伦氏综合症会导致对眼睛和 口的粘膜和水分分泌腺造成免疫系统损伤。细胞和组织损伤会导致泪液和唾液生成减少。 休格伦氏综合症通常伴随着其它的如类风湿关节炎和红斑狼疮的免疫系统疾病。 针对因休格伦氏综合症引起的干眼的当前治疗包括药品，如毛果芸香碱 (Pilocarpine)、环孢霉素或西维美林（Cevimeline)，这两者在经口服使用的情况下主要增 加唾液生成。毛果芸香碱可呈滴眼剂形式投与，但必需考虑瞳孔的收缩和癫痫类型效应风 险。 休格伦氏综合症仅为导致干眼的病症的一个实例，其缺乏无不可接受副反应的有 效治疗。作为另一个实例，在美国约10%的视力受损是因葡萄膜炎（葡萄膜炎症）所致。葡 萄膜包括虹膜、睫状体和脉络膜。葡萄膜炎在解剖学上最常被分类为前部、中间、后部或弥 漫性。前部葡萄膜炎主要位于眼睛前段且包括虹膜炎和虹膜睫状体炎。中间葡萄膜炎（也 称为周边葡萄膜炎）集中在紧接于睫状体和平坦部区域中虹膜和晶状体之后的区域，因此 还可使用替代术语"睫状体炎"和"平坦部炎"。后部葡萄膜炎表示葡萄膜炎的许多种形式， 包括视网膜炎、脉络膜炎和视神经炎。弥漫性葡萄膜炎意味着涉及眼睛所有部分（包括前 部、中间和后部结构）的炎症。针对于葡萄膜炎的当前治疗包括主要局部应用和/或全身 性类固醇疗法。 在美国，约6%的葡萄膜炎病例发生在儿童中，而国际人群中2. 2到33. 1 %的葡萄 膜炎病例发生在儿童和青少年中。小儿葡萄膜炎的一种主要病因是与包括以下的自体免疫 疾病相关联：幼年特发性关节炎、反应性关节炎、僵直性脊椎炎、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病(Crohnsdisease)、儿童期类肉瘤病和川崎病（Kawasakidisease)。小儿葡萄膜炎为儿童 的主要健康问题，因为并发症包括带状角膜病变、青光眼、结核、白内障形成、黄斑水肿和视 神经退化。慢性葡萄膜炎会导致致病和视力损失。
技术实现思路
本专利技术提供治疗包括干眼、葡萄膜炎、巩膜炎和眼睛的其它炎症病症的眼科病症 的方法。本专利技术进一步提供治疗全身性自体免疫疾病的眼表现（如表层巩膜炎、角膜炎、视 网膜血管炎或其它的涉及角膜、视网膜、巩膜和/或眼窝炎症的疾病）的方法。所述方法通 过投与治疗有效量的含有以毒素为主的治疗性肽的药用组合物来治疗眼科病症。还提供识 别将从所述治疗获益的个体的方法。【附图说明】 图1提供一组显示ShK-186对经毒胡萝卜素刺激的人全血中炎症性细胞激素含量 的效应的四个图。ShK-186是以剂量依赖方式抑制炎症性细胞激素介白素（IL)-2、IL-17、 IL-4和干扰素（IFN)-y。 图2提供一组显示ShK-186对经毒胡萝卜素刺激的人周边血液单核细胞（PBMC) 中炎症性细胞激素含量的效应的四个图。ShK-186是以剂量依赖方式抑制炎症性细胞激素 IL-2、IL-17、IL-4 和IFN-γ。 图3Α到3D显示依指示每天局部投与ShK-186或ShK-198三次后局部（眼睛）和 全身（血浆）流体中ShK-186和ShK-198的定量。图3A显示发现局部投与的ShK-186以 显著浓度存于经处理的右眼（RE)之前房房水中而不存于左眼（LE)或血浆（P)中，表明药 物的眼内递送。图3B显示在取自未经处理的左眼（LE)的样本中不存在可检测的ShK-186 但在经处理的右眼（RE)中存在显著量的药物。在给药21天后收集样本。图3C显示局部投 与0. 1%ShK-186或1%ShK-186持续7天导致眼睛前房中药物浓度以浓度依赖方式增加。 全身暴露量低于检测水平（未显示）。1-1到1-4 :经生理盐水媒剂处理；3-1到3-3 :在P6N 中的ShK-1860. 1%溶液；4-1到4-4 :在P6N中的ShK-1861%溶液。在第19天用29号针头 回收前房房水，稀释并通过标准ELISA方法分析。图3D显示每天局部投与0. 1 %ShK-198 或1%ShK-198三次持续7天导致眼睛中药物浓度以浓度依赖方式增加。全身暴露量低于 检测水平（未显示）。2-1到2-4 :经P6N媒剂处理；5-1到5-4 :在P6N中的ShK-1980. 1 % 溶液；6-1到6-4 :在P6N中的ShK-1981%溶液。在第19天用29号针头回收房水，稀释并 通过标准ELISA方法分析。 图4A到4D显示实验前部葡萄膜炎模型中局部投与ShK-186的疗效。图4A: ShK-186的局部投与使得实验自体免疫前部葡萄膜炎（EAAU)大鼠模型中的临床得分值减 小。在通过免疫接种辅助黑色素相关抗原（MAA)乳液诱发EAAU后第11天、第13天、第15 天和第18天使用裂隙灯对每只动物进行临床观察。基于瞳孔功能（缩小）、虹膜结构、前房 中细胞的存在和前房中蛋白质的存在（红肿）来给出眼睛个别得分值。接着将得分值转换 为每天综合临床得分值。发现从第〇到第8天每天经0. 1 %ShK-186处理眼睛三次和从第9 到第18天每天经1 %ShK-186局部处理眼睛三次的动物的综合得分值明显低于用媒剂处理 的那些。N= 8只大鼠/16只眼睛。图4B:ShK-186的局部投与使得实验自体免疫葡萄膜炎 的大鼠模型中总病理减低。左图：每天三次用媒剂（P6N)对动物给药。在免疫接种后第18 天，观察到动物3-2具有13的综合临床得分值：缩小的瞳孔完全充满蛋白质（得分值=4)， 有一定程度损伤的充盈虹膜血管（得分值=3)，许多浸润细胞存于前房中（得分值=4 ;未 描绘出）和轻度红肿（得分值=2 ;未描绘出）。右图：动物从免疫接种诱发EAAU后第0天 至IJ(且包括）第8天接受0· 1 %ShK186继而在第9天开始接受1 %ShK-186直到（且包括） 第18天。在免疫接种后第18天，观察到动物4-8具有0的综合临床得分值：正常瞳孔（得 分值=0)，正常虹膜血管和结构（得分值=0)，前房中不存在可见的细胞或蛋白质（各分 别为得分值=〇 ;未描绘出）。图4C:ShK-186的局部投与使得EAAU组织病理减低。将本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种治疗有需要的个体的炎症性眼科病症的方法，所述方法包括投与所述个体治疗有效量的含有具有式SEQ ID NO:217的以ShK为主的肽的药用组合物。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：肖恩·P·艾度纳托，尔奈斯德·J·穆诺兹，
申请(专利权)人：奇尼塔一有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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