BTK抑制剂及其用途制造技术

本发明专利技术提供一种BTK抑制剂化合物(如式(I)所示的结构)及其在药物中的用途。本发明专利技术提供的化合物及其药物组合物可用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术提供一种BTK抑制剂，公开了一系列的化合物及其药物组合物，还公开了 该类化合物及其药物组合物用于治疗自身免疫性疾病或病症、异种免疫性疾病或病症、癌 症包括淋巴瘤以及炎性疾病的用途或病症。
技术介绍
BTK激酶，一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了 T淋巴细胞和自然杀 伤细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。BTK在连接细胞表面B细胞受体 (B-cell receptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的 角色。 2006年上市的Dasatinib是多靶点抑制剂，对BTK具有较强抑制作用，用于治疗 慢性骨髓性白血病；此外2013年11月被FDA批准上市的PCI-32765也是多靶点抑制剂， 对BTK抑制作用为不可逆性，用于治疗淋巴瘤、白血病及自身免疫疾病。目前尚未有选择性 BTK抑制剂上市，研究最快的药物是CC-292, 2013年10月底进入临床II期研究，其作为不 可逆的选择性抑制BTK，用于治疗类风湿性关节炎。 本专利技术的目的是提供优良的高选择性BTK抑制剂，其能够用于预防和/或治疗B 细胞相关的血癌、炎性和/或自身免疫性疾病。
技术实现思路
本专利技术以开发同时具有优良的抗肿瘤作用以及自身免疫疾病治疗作用的药物 为目标，发现了高选择性的作为酪氨酸激酶抑制剂的化合物，且活性与现有上市药物 Ibrutinib 相当。 -方面，本专利技术提供一种化合物，其为如式（I)所示的结构，或如式（I)所示的结 构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药 学上可接受的盐或它的前药， 其中，R为C512稠合杂双环基，C 512螺杂双环基，C 512桥杂双环基或-L-R S R1为C 5 12稠合杂双环基，C 5 12螺杂双环基，C 5 12桥杂双环基或C 2 9杂环基； L 为-(CH2)n-; η 为 1，2,3 或 4; 所述的C5 12桐合杂双环基，C 5 12螺杂双环基，C 5 12桥杂双环基和C 2 9杂环基可以独 立地被氣，氧代（=〇)，羟基，氛基，硝基，卤素，氣基，駿基，烷基，烷氧基，烧氣基，烧硫基， 羟基烷基，氨基烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或氨基酰基单取代或相同或 不同的多取代。 一些实施例中， 各 X1，X2和 X 3独立地为-(CH 2)「，-0-，-NH-或-S ( = 0) t-; 各 X4, X5和 X 6独立地为-CH-，或-N-; 各b独立地为0，1，2,3,或4 ; 各q，m和p独立地为0，1，2,3,或4 ; 各t独立地为0，1或2; 所述的R1和R所代表的子结构式，可以独立地被氢，氧代（=0)，羟基，氰基，硝基， 卤素，氣基，駿基，C 1 4烷基，C i 4烷氧基，C i 4烧氣基，C i 4烧硫基，羟基C i 4烷基，氣基C i 4烧 基，卤代C1 4烷基，C 3 9环烷基，C 2 9杂环基，C 6 12芳基，C i 9杂芳基或氨基酰基单取代或相同 或不同的多取代。 一些实施例中， R为如下子结构式： -些实施例中，本专利技术化合物为如下结构之一： 或所述化合物的立体异构体，几何异构体，互变异构 体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药。 -方面，本专利技术提供一种药物组合物，包含本专利技术所述的化合物。 -些实施例中，本专利技术所述的药物组合物，进一步包含药学上可接受的载体，赋形 剂，稀释剂，辅剂和媒介物的至少一种。 -方面，本专利技术提供一种使用本专利技术所述的化合物或本专利技术所述的药物组合物用 于制备、预防、处理或防护B细胞增殖性疾病的药物的用途。 -些实施例中，本专利技术所述的用途中，所述的B细胞增殖性疾病为弥漫型大B细胞 淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病。 -方面，本专利技术提供一种使用本专利技术所述的化合物或本专利技术所述的药物组合物用 于制备抑制BTK激酶的抑制剂的用途。 本专利技术详细说明书 定义和一般术语 现在详细描述本专利技术的某些实施例，其实例由随附的结构式和化学式说明。本发 明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本专利技术范 围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践 本专利技术。本专利技术绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一 篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下（包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描 述的技术，等等），以本申请为准。 应进一步认识到，本专利技术的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施例中进行了 描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本专利技术的各种特征，为简洁起见，在 单个实施例中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。 除非另外说明，本专利技术所使用的所有科技术语具有与本专利技术所属领域技术人员的 通常理解相同的含义。本专利技术涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发 明。 除非另外说明，应当应用本文所使用得下列定义。出于本专利技术的目的，化学元素与 元素周期表CAS版，和《化学和物理手册》，第75版，1994 一致。此外，有机化学一般原理可参 考〃Organic Chemistry^, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999, 和〃March's Advanced Organic Chemistry^y Michael B. Smith and Jerry March, John Wiley&Sons,New York:2007中的描述，其全部内容通过引用并入本文。 除非另有说明或者上下文中有明显的冲突，本文所使用的冠词"一"、"一个（种）" 和"所述"旨在包括"至少一个"或"一个或多个"。因此，本文所使用的这些冠词是指一个 或多于一个（即至少一个）宾语的冠词。例如，"一组分"指一个或多个组分，即可能有多于 一个的组分被考虑在所述实施例的实施方式中采用或使用。 术语"包含"为开放式表达，即包括本专利技术所指明的内容，但并不排除其他方面的 内容。 本专利技术所使用的立体化学定义和规则一般遵循S. P. Parker，Ed，McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms(1984)McGraw-Hi11 Book Company，New York ;and Eliel， E. and Wilen，S. ,Stereochemistry of Organic Compounds'，，John Wiley&Sons，Inc.，New York，1994。 许多有机化合物以光学活性形式存在，即它们具有使平面偏振光的平面发生旋转 的能力。在描述光学活性化合物时，使用前缀D和L或R和S来表示分子关于其一个或多 个手性中心的绝对构型。前缀d和1或（+)和（-)是用于指定化合物所致平面偏振光旋转 的符号，其中（_)或1表示化合物是左旋的。前缀为（+)或d的化合物是右旋的。一种具 体的立体异构体是对映异构体，这种异构体的混合物称作对映异构体混合物。对映异构体 的50:50混合物称为外消旋混合物或外消旋体，当在化学反应或本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种化合物，其为如式(I)所示的结构，或如式(I)所示的结构的立体异构体，几何异构体，互变异构体，氮氧化物，水合物，溶剂化物，代谢产物，酯，药学上可接受的盐或它的前药，其中，R为C5‑12稠合杂双环基，C5‑12螺杂双环基，C5‑12桥杂双环基或‑L‑R1；R1为C5‑12稠合杂双环基，C5‑12螺杂双环基，C5‑12桥杂双环基或C2‑9杂环基；L为‑(CH2)n‑；n为1，2，3或4；所述的C5‑12稠合杂双环基，C5‑12螺杂双环基，C5‑12桥杂双环基和C2‑9杂环基可以独立地被氢，氧代(＝O)，羟基，氰基，硝基，卤素，氨基，羧基，烷基，烷氧基，烷氨基，烷硫基，羟基烷基，氨基烷基，卤代烷基，环烷基，杂环基，芳基，杂芳基或氨基酰基单取代或相同或不同的多取代。

【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：刘兵，柏舜，张英俊，郑常春，杨悌平，周有柏，
申请(专利权)人：广东东阳光药业有限公司，
类型：发明
国别省市：广东;44