本发明专利技术涉及医药技术领域，本发明专利技术提供了一类1-(1H-1,2,4-三唑-1-基)-2-(2,4-二氟苯基)-3-((哌啶恶二唑侧链取代))-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，所述的化合物的化学结构如式(Ⅰ)所示。本发明专利技术还提供了上述化合物的制备方法，以及在制备抗真菌药物中的应用。本发明专利技术化合物经抗真菌实验发现，对各种浅部和深部真菌具有很强的抗真菌效果，与现有临床应用的抗真菌药物如氟康唑相比，具有高效、毒性低、抗真菌谱宽的优点，并且对氟康唑耐药菌具有较好活性，可用于制备新的抗真菌药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药
，具体涉及一类具有含哌啶恶二唑侧链的三氮唑醇类抗 真菌化合物及其制备方法与应用及其制备方法，以及在药物中的应用。
技术介绍
近年来，随着广谱抗菌素、抗肿瘤药、免疫抑制剂的大量应用，放射治疗和器官移 植的广泛进行，导管和插管的普遍开展，以及免疫缺陷患者尤其是艾滋病患者的急速增加， 致使真菌感染特别是深部真菌感染大幅度上升，深部真菌感染现已成为艾滋病和肿瘤等重 大疾病死亡的主要原因。现有抗真菌药物主要有作用于真菌细胞膜脂质的两性霉素 B、作用 于羊毛留醇14-去甲基化酶的氮唑类药物（氟康唑、伊曲康唑。伏立康唑等）和作用于细 胞壁_(1，3)-葡聚糖合成酶的脂肽类药物（卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净等）。但就其临 床应用而言，现有抗真菌药物存在副作用大、抗菌谱窄、易产生耐药性等问题，远不能满足 临床治疗需要。开发广谱、高效和低毒的新型抗真菌药物具有重要意义。 本专利技术人所在的课题组对三氮唑类抗真菌化合物进行了深入系统的研究，合成了 一批高活性的三氮唑类抗真菌化合物，已经申请的中国专利如下： CN200510026331. 3,取代三唑酮苄胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法，公开 号为 CN1699351A ; CN02136947. X，新型三氮唑醇类抗真菌化合物及其盐类，公开号为CN1405157A ; CN200810202725. 3,取代酚氧烷基胺三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法，公开 号为 CN101402613A ; CN200910200074. 9,哌啶-4-酮-0-取代肟三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法， CN201010117525. 5,氮甲基侧链取代的三唑醇类抗真菌化合物及其制备方法，公 开号为 CN101781263A...... 本专利技术人一直致力于在此基础上进行结构修饰，增强化合物的活性、提高生物利 用度、降低毒性，从中发现新的三氮唑类抗真菌化合物。
技术实现思路
本专利技术的目的在于开发广谱、高效和低毒的一类新型的三氮唑醇类抗真菌药物， 具体是I- (1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2- (2, 4-二氟苯基）-3-(哌啶恶二唑侧链取代）-2-丙 醇类化合物及其药用盐，本专利技术的另一目的在于提供该类化合物的制备方法，以及在制备 抗真菌药物中的应用。 本专利技术人通过同源模技术构建了真菌羊毛留醇14α-去甲基化酶的三维结构 (Sheng Chunquan, Zhang ffannian, Homology modeling of lanosterol14 a -demethylase of Candida albicans and Aspergillus fumigatus and insights into the enzyme-substrate interactions，J Biomol Struct Dyn, 22(1): 91-99)，并在此基础上开 展唑类药物的合理优化设计研究，设计并合成了具有新型含氮侧链的三氮唑醇类抗真菌化 合物。 本专利技术的第一方面，提供了一种高效、低毒、广谱的新型三氮唑醇类抗真菌化合 物，具体为1-(1H-1，2,4_三唑-1-基）-2-(2, 4-二氟苯基）-3-((哌啶恶二唑侧链取 代））-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，所 述的化合物的化学结构如式（I )所示： 式中： X基团代表哌啶基； Y基团代表1，2, 4-恶二唑和1，3, 4-恶二唑； R基团代表取代苯类或杂环取代基，取代苯类的取代基的位置可位于邻、间、对位， 也可多取代；取代苯类的取代基团包括： (a)卤素：F、Cl; (b)脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基，甲氧基等，特别优选4-甲氧基取代； (C)硝基； 其中杂环取代基的取代位置可位于除杂原子以外的其它碳原子；杂环取代基指： 噻吩基、呋喃基、吡啶基、联苯基。 本专利技术还提供了上述化合物的药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐包括但不 限于：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或 甲烷磺酸盐等。 上述芳环取代恶二唑哌啶三唑醇类化合物可以为其消旋体，也可以为其R型或S 型异构体。 式（I )中，本专利技术经试验抗真菌效果较好的化合物，所述的X、Y与R基团的组合 分别如下： (I)L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为3-吡啶基。 (2) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为4-吡啶基。 (3) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为2-呋喃基。 (4) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为苯基。 (5) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为2-氟苯基。 (6) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为4-氟苯基。 (7) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为2, 6-二氟苯基。 (8) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为4-氯苯基。 (9) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为2-甲基苯基。 (10) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为3-甲基苯基。 (11) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为4-乙基苯基。 (12) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为4-甲氧基苯基。 (13) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为4-三氟甲基苯基。 (14) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为4-硝基苯基。 (15) L基团为哌啶基，Y基团为1，3, 4-恶二唑，R基团为1-萘基。 (16) L基团为哌啶基，Y基团为1，2, 4-恶二唑，R基团为3-吡啶基。 (17) L基团为哌啶基，Y基团为1，2, 4-恶二唑，R基团为3-甲氧基苯基。 (18) L基团为哌啶基，Y基团为1，2, 4-恶二唑，R基团为4-甲氧基苯基。 (19) L基团为哌啶基，Y基团为1，2, 4-恶二唑，R基团为2-呋喃基。 (20) L基团为哌啶基，Y基团为1，2, 4-恶二唑，R基团为2-噻吩基。 (21) L基团为哌啶基，Y基团为1，2, 4-恶二唑，R基团为3-噻吩基。 (22) L基团为哌啶基，Y基团为1，2, 4-恶二唑，R基团为4-三氟甲基苯基。 (23) L基团为哌啶基，Y基团为1，2, 4-恶二唑，R基团为4-甲基苯基。 (24) L基团为哌啶基，Y基团为1，2, 4-恶二唑，R基团为4-氟苯基。 (25) L基团为哌啶基，Y基团为1，2, 4-恶二唑，R基团为2-氟-4-三氟甲基苯基。 上述优选化合物的化学结构、产率、分子式如表1所示，光谱数据见表2,本专利技术中 表1、表2、表3和表4中的化合物编号所对应的化合物一致。 表1部分优选化合物的化学结构、产率和分子式 表2部分优选化合物的核磁数据 本专利技术的第二方面，提供了上述的I-(1H-1，2, 4-三唑-1-基）-2-(2, 4-二氟苯 基）-3-((哌啶恶二唑侧链取代））-2-丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的 任意混合物本文档来自技高网...
【技术保护点】
一类1‑(1H‑1,2,4‑三唑‑1‑基)‑2‑(2,4‑二氟苯基)‑3‑((哌啶恶二唑侧链取代))‑2‑丙醇类化合物，包括其顺反异构体以及其这些形式的任意混合物或其药用盐，其特征在于，所述的化合物的化学结构如式(Ⅰ)所示：式中：X基团代表哌啶基；Y基团代表1,2,4‑恶二唑和1,3,4‑恶二唑；R基团代表取代苯类或杂环取代基，取代苯类的取代基的位置可位于邻、间、对位，也可多取代；取代苯类的取代基团包括：(a)卤素：F、Cl；(b)脂肪链，如甲基、乙基、三氟甲基，甲氧基等,特别优选4‑甲氧基取代；(c)硝基；其中杂环取代基的取代位置可位于除杂原子以外的其它碳原子；杂环取代基指：噻吩基、呋喃基、吡啶基、联苯基。
【技术特征摘要】
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【专利技术属性】
技术研发人员：张万年，盛春泉，贺潇蒙，王胜正，董国强，缪震元，姚建忠，刘娜，
申请(专利权)人：中国人民解放军第二军医大学，
类型：发明
国别省市：上海;31
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