依帕列净的晶型及其制备方法、药物组合物和用途技术

本发明专利技术涉及依帕列净的新晶型，所述新晶型与已知晶型相比具有多种改进特性，适合药物制剂应用。本发明专利技术还涉及新晶型的制备方法、其药物组合物及其在制备用于治疗和/或预防II型糖尿病的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本申请涉及药物化学结晶
具体而言，本申请涉及一种吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，特别是涉及依帕列净的新晶型，以及所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。
技术介绍
依帕列净的英文名为Empagliflozin，又名BI-10773，分子式为C23H27ClO7，分子量为450.91，化学结构式如下所示：依帕列净由勃林格殷格翰和礼来公司联合开发，是一种吡喃葡萄糖基取代的苯衍生物，属于一类用于II型糖尿病治疗的钠-葡萄糖同向转运蛋白(SGLT2)抑制剂。依帕列净的四项III期临床研究结果达到了主要治疗指标，每天服用剂量为10mg和25mg的患者与服用安慰剂的患者相比，基糖化血红蛋白相较于基线值有明显变化。勃林格殷格翰和礼来公司已向美国药品监管机构提交了该药物的上市申请。专利文献WO2005/092877A1公开了依帕列净及其质谱数据、以及其制备方法和制剂形式，还公开了依帕列净具有抑制SGLT2的作用。专利文献WO2006/117359A1公开了依帕列净的一种晶型及其XRPD图谱和DSC图谱，并公开了该晶型的制备方法。为了方便，在本申请中将该专利文献的晶型称为“晶型A”。此外，专利文献WO2010/092126A1、WO2011/039337A1、WO2012/041898A1和WO2012/107476A1公开了含依帕列净的多种制剂形式。本专利技术人在研究中发现晶型A存在下列缺陷：晶型A纯度较低，且为针状结晶。针状结晶一般流动性不好，堆积密度低，难以过滤和干燥，影响制剂加工的可操作性；此外，针状结晶需经粉碎才能用于固体剂型的药物制剂，而粉碎对晶型会构成破坏，不利于晶型的稳定性及制剂的储存稳定性。鉴于现有技术尚存不足，有必要开发具有更多优势性能的依帕列净的新晶型。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供依帕列净的新晶型以解决已知晶型存在的问题，本专利技术还提供所述新晶型的制备方法、其药物组合物和用途。根据本专利技术的目的，本专利技术提供依帕列净的晶型I(为了方便，在本专利技术中称作“晶型I”)。使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(XRPD)图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、19.3±0.2°和21.5±0.2°。在本专利技术优选的一个实施方案中，所述晶型I以2θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、21.5±0.2°、22.0±0.2°和22.7±0.2°。在本专利技术更优选的一个实施方案中，所述晶型I以2θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰及其相对强度：非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图1所示的XRPD图。所述晶型I的傅立叶红外光谱(FT-IR)图在波数为3425、3364、3252、2930、2871、1740、1704、1614、1580、1509、1242、1061、999、903、843、798cm-1处具有特征峰，和晶型A的FT-IR图相比于1740、1704cm-1处明显多两个吸收峰，说明晶型I中依帕列净与乙酸乙酯结合。非限制性地，所述晶型I的一个典型实例具有如图3所示的FT-IR图。所述晶型I的DSC图显示：熔点为149℃。所述晶型I的TGA图显示：50℃之前失重1.1％，50-150℃失重8.8％，说明晶型I为依帕列净的乙酸乙酯溶剂化物，约合一分子依帕列净结合0.5个乙酸乙酯分子。根据本专利技术的目的，本专利技术提供所述晶型I的制备方法，包括以下步骤：制备60℃～80℃的依帕列净的乙酸乙酯溶液，将所得溶液冷却至-20℃～4℃，搅拌析晶，分离析出的晶体即得到所述晶型I。优选地，所述冷却为骤冷，即将所述60℃～80℃的溶液直接置于冷却后的温度环境中。优选地，所述乙酸乙酯溶液的浓度为60℃～80℃下依帕列净在乙酸乙酯中溶解度的0.5～1倍。优选地，所述析晶的时间为30分钟～2小时。与已知的依帕列净及其晶型A相比，本专利技术的晶型I具有至少一种如下的有益性质：稳定性好，例如晶型稳定性、热学稳定性、化学稳定性、机械稳定性、贮存稳定性等；溶解性好；溶出速度快；结晶度高；不易吸湿；易于纯化和处理；化学纯度高；低残留溶剂；颗粒形貌佳；适宜的制剂可加工性如流动性好、有利的粉体粘度、紧密度和可压实性；改善药物的生物利用度；延长制剂保存期；适合新剂型应用等。特别是本专利技术的晶型I具有以下有益性质：1、本专利技术的晶型I为块状结晶，相对于已知晶型A的针状结晶，晶型I的颗粒形貌较好。2、以已知的依帕列净或其晶型A为原料制备得到的本专利技术晶型I，具有更高的纯度，其HPLC纯度达到大于98.0％。上述有益性质表明，与已知的依帕列净及其晶型A相比，本专利技术的晶型I具有多种优势性能，更适合作为药物制剂的活性成分，制剂应用效果更好。块状颗粒具有更好的流动性，可以减少原料药的过滤、干燥时间，并有利于后续制剂生产中的准确称量、减少过筛时间。块状颗粒具有更好的可压缩性和可加工性，可用于粉末直接压片，有利于晶型的稳定，提高制剂的均一性和稳定性，而且粉末直接压片能够缩短工艺流程，并且避免水分的引入，从而能够更好地对抗药物制造和/或存储等过程中由外界因素引起的活性成分含量不均匀、杂质增加、制剂可加工性降低等问题，降低由此带来的疗效下降风险和安全风险，并方便后期的储存和运输。晶型I具有更高的纯度，可以减少杂质可能产生的不期望的毒性效应，制剂应用更安全。根据本专利技术的目的，本专利技术提供依帕列净的晶型II(为了方便，在本发明称作“晶型II”)。使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰：4.4±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.7±0.2°、18.3±0.2°和20.3±0.2°。在本专利技术优选的一个实施方案中，所述晶型II以2θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰：4.4±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.7±0.2°、18.3±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、23.5±0.2°、26.9±0.2°和28.0±0.2°。在本专利技术更优选的一个实施方案中，所述晶型II以2θ角度表示的XRPD图具有以下特征峰及其相对强度：非限制性地，所述本文档来自技高网...

【技术保护点】
结构式如下所示的依帕列净的晶型I，其特征在于，使用Cu‑Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X‑射线粉末衍射图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、19.3±0.2°和21.5±0.2°。

【技术特征摘要】
1.结构式如下所示的依帕列净的晶型I，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型I以2θ角度表示的X-射线粉末
衍射图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、9.6±0.2°、19.3±0.2°和
21.5±0.2°。
2.根据权利要求1所述依帕列净的晶型I，其特征在于，所述晶型I以2θ
角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：3.8±0.2°、4.8±0.2°、6.8±0.2°、
9.6±0.2°、14.7±0.2°、15.1±0.2°、17.3±0.2°、17.9±0.2°、19.3±0.2°、21.5±0.2°、
22.0±0.2°和22.7±0.2°。
3.根据权利要求2所述依帕列净的晶型I，其特征在于，所述晶型I以2θ
角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰及其相对强度：
4.根据权利要求1-3中任一项所述依帕列净的晶型I，其特征在于，所述
晶型I的傅立叶红外光谱图在波数为3425、3364、3252、2930、2871、1740、
1704、1614、1580、1509、1242、1061、999、903、843、798cm-1处具有特征
峰。
5.权利要求1-4中任一项所述依帕列净的晶型I的制备方法，包括以下
步骤：制备60℃～80℃的依帕列净的乙酸乙酯溶液，将所得溶液冷却至-20℃
～4℃，搅拌析晶，分离析出的晶体即得到所述晶型I；
优选地，所述冷却是将所述60℃～80℃的溶液直接置于冷却后的温度环境
中；
优选地，所述乙酸乙酯溶液的浓度为60℃～80℃下依帕列净在乙酸乙酯中
溶解度的0.5～1倍；
优选地，所述搅拌析晶的时间为30分钟～2小时。
6.结构式如下所示的依帕列净的晶型II，
其特征在于，使用Cu-Kα辐射，所述晶型II以2θ角度表示的X-射线粉
末衍射图具有以下特征峰：4.4±0.2°、13.1±0.2°、13.3±0.2°、14.7±0.2°、18.3±0.2°
和20.3±0.2°。
7.根据权利要求6所述依帕列净的晶型II，其特征在于，所述晶型II以
2θ角度表示的X-射线粉末衍射图具有以下特征峰：4.4±0.2°、13.1±0.2°、
13.3±0.2°、14.7±0.2°、18.3±0.2°、20.3±0.2°、21.2±0.2°、23.5±0.2°、26.9±0.2°
和28.0±0.2°。
8.根据权利要求7所述依帕列...

【专利技术属性】
技术研发人员：劳海萍，盛晓红，盛晓霞，贾强，
申请(专利权)人：杭州普晒医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33