作为GPR120激动剂的联芳基衍生物制造技术

本发明专利技术涉及式1的联芳基衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物及其用途。由于在巨噬细胞、脂肪细胞等中的抗炎作用，本发明专利技术的式1的联芳基衍生物在胃肠道中促进GLP-1形成并且在肝中或在肌肉中改善胰岛素抵抗，并因此可以有效地用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨质疏松症或炎症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及作为GPR120激动剂的新联芳基衍生物、制备它们的方法、包含它们作为活性组分的药物组合物及其用途。本文中GPR120激动剂是指一种化合物，其通过在胃肠道和抗炎作用中促进GLP-1可以有效地用于预防或治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨质疏松症或炎症。
技术介绍
糖尿病分为两种类型─即胰岛素依赖的1型糖尿病和非胰岛素依赖的(胰岛素抗性的)2型糖尿病，90％或更多的糖尿病患者是2型糖尿病。被注意到可能用于治疗2型糖尿病的GPR120激动剂已知具有(1)由在肠细胞内增加肠降血糖素激素的作用导致的抗糖尿病效果，(2)在巨噬细胞中的抗炎作用，和(3)改善脂细胞中胰岛素抵抗的作用。还已知它们可能治疗1型糖尿病，这是因为它们通过抗炎作用改善胰腺细胞增殖。G蛋白-偶联受体120(GPR120)丰富地表达于肠、肺、脂肪组织和诱导炎症的巨噬细胞，并通过长链游离脂肪酸(FFA)被激活。GPR120通过FFA刺激胰高血糖素样肽-1(GLP-1)的分泌。已知GLP-1(肠降血糖素激素)取决于血糖水平刺激胰腺中胰岛素的分泌，并且还具有改善胰岛素抵抗、β细胞增殖、食欲不振和饱腹感的增加的作用。近来，已知GPR120与改善胰岛素抵抗和抗炎作用相关，因此，它被认为是用于开发药物以有效改善胰岛素抵抗、2型糖尿病和涉及低水平慢性炎症的肥胖症的靶标。另外，在1型糖尿病的动物实验中，GPR120激动剂被报道为通过β细胞的增殖作用改善胰岛素的分泌。因为GPR120还具有抗炎作用，所以它们也被报道为可能治疗与炎症相关的疾病─例如，脂肪性肝炎、类风湿关节炎等。考虑到上述情况，对GPR120激动剂的研究在积极进行中。在提出作为GPR120激动剂的代表性化合物中，两个芳基基团通过中心桥结构连接，并且特征在于两个芳基基团之一被羧酸取代。GPR120激动剂化合物公开在WO2011/159297、WO2010/080537、WO2010/104195、WO2010/048207、WO2009/147990、WO2008/066131、WO2008/103500和WO2008/139879中。专利技术公开技术问题本专利技术的目的是提供作为GPR120激动剂的新联芳基衍生物。本专利技术的另一个目的是提供用于制备所述联芳基衍生物的方法。本专利技术的仍然另一个目的是提供用于预防和治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨质疏松症或炎症的药物组合物和用于制备所述组合物的方法，所述药物组合物包含作为活性组分的所述联芳基衍生物。本专利技术的仍然另一个目的是提供预防和治疗糖尿病、糖尿病并发症、肥胖症、非酒精性脂肪肝、脂肪性肝炎、骨质疏松症或炎症的方法，所述方法使用所述联芳基衍生物作为活性组分。解决问题的方案因此，本专利技术提供式1的联芳基衍生物或其药学上可接受的盐或异构体：[式1]其中，A和B独立地表示苯基或吡啶，R1-D-和R2-E-中的任意一个可以不存在，D和E独立地表示碳、氮、氧或硫，或表示直接键，且R1和R2中的任意一个可以不存在，或R1和R2独立地表示氢、卤素、任选取代的C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-杂环烷基、C1-C6-烷基-C3-C10-环烷基、C1-C6-烷基-C3-C10-杂环烷基、芳基、C1-C6-烷基芳基、杂芳基或C1-C6-烷基-C5-C6-杂芳基，并且当D和E表示氮或碳时，R1和R2可以表示两个或三个任选取代的C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C1-C6-烷基-C3-C10-环烷基、芳基或C1-C6-烷基芳基，其可以相同或不同，G表示-J-(CR5R6)p，其中J表示氧或硫，R5和R6独立地表示氢、卤素、任选取代的烷基或环烷基、羟基或胺，并在相同或不同碳上被取代的R5和R6可以连接以形成任选取代的环烷基或环杂烷基，R3和R4不能独立地存在，这取决于m或n的数目，或独立地表示氢、卤素或任选取代的C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，R7表示氢、烷基或环烷基，m和n独立地表示0-5的整数，且p表示1-6的整数。本专利技术的式1的化合物可以形成药学上可接受的盐，其包括酸-加成盐，其由无机酸如盐酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢溴酸和氢碘酸；有机酸如酒石酸、甲酸、柠檬酸、乙酸、三氯乙酸、三氟乙酸、葡糖酸、苯甲酸、乳酸、富马酸、马来酸和水杨酸；或磺酸如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸和对甲苯磺酸形成，其形成包含药学上可接受的阴离子的非-毒性酸加成盐。例如，药学上可接受的羧酸盐包括与碱金属或碱土金属如锂、钠、钾、钙和镁形成的盐；与氨基酸如赖氨酸、精氨酸和胍形成的盐；有机盐如二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟基甲基)甲胺、二乙醇胺、胆碱和三乙胺。通过常规方法可以将本专利技术的式1的化合物转化为它们的盐。此外，因为本专利技术的式1的化合物可以具有非对称碳中心和非对称轴或平面，它们可以以E-或Z-异构体、R-或S-异构体、外消旋混合物或非对映异构体混合物和各个非对映异构体存在，它们全部在本专利技术范围内。本文中除非另外指定，术语“式1的化合物”用于表示式1的所有化合物，包括其药学上可接受的盐和异构体。本文中使用的术语定义如下。卤素或卤代是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)或碘(I)。烷基是指直链或支链的烃，并优选C1-C6-烷基。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、乙炔、乙烯基、三氟甲基等。环烷基是指部分或完全饱和的单或稠合环烃，并优选C3-C10-环烷基。环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己烯基等。芳基是指芳族烃，优选C5-C10-芳基，并且包括但不限于苯基、萘基等。杂芳基是指芳族烃，其形成包含至少一个选自N、O和S的杂原子的单或稠合环，并优选C3-C9-杂芳基。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、噁二唑基、异噁二唑基(isoxadiazolyl)、四唑基、三唑基、吲哚基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噻吩基、苯并噻唑、苯并咪唑、1,2,3,4-四氢异喹啉基、噻唑并吡啶基等。杂环基是指部分或完全饱和的烃，其形成包含至少一个选自N、O和S的杂原子的单或稠合环，并优本文档来自技高网...

【技术保护点】
式1的联芳基衍生物或其药学上可接受的盐或异构体：其中，A和B独立地表示苯基或吡啶，R1‑D‑和R2‑E‑中的任意一个可以不存在，D和E独立地表示碳、氮、氧或硫，或表示直接键，且R1和R2中的任意一个可以不存在，或者R1和R2独立地表示氢、卤素、任选取代的C1‑C6‑烷基、C3‑C10‑环烷基、C2‑C6‑烯基、C2‑C6‑炔基、C3‑C10‑杂环烷基、C1‑C6‑烷基‑C3‑C10‑环烷基、C1‑C6‑烷基‑C3‑C10‑杂环烷基、芳基、C1‑C6‑烷基芳基、杂芳基或C1‑C6‑烷基‑C5‑C6‑杂芳基，并且当D和E表示氮或碳时，R1和R2可以表示2个或3个任选取代的C1‑C6‑烷基、C3‑C10‑环烷基、C2‑C6‑烯基、C2‑C6‑炔基、C1‑C6‑烷基‑C3‑C10‑环烷基、芳基或C1‑C6‑烷基芳基，其可以相同或不同，G表示‑J‑(CR5R6)p，其中J表示氧或硫，R5和R6独立地表示氢、卤素、任选取代的烷基或环烷基、羟基或胺，并在相同或不同碳上被取代的R5和R6可以连接以形成任选取代的环烷基或环杂烷基，R3和R4不能独立地存在，这取决于m或n的数目，或独立地表示氢、卤素或任选取代的C1‑C6‑烷基或C1‑C6‑烷氧基，R7表示氢、烷基或环烷基，m和n独立地表示0‑5的整数，且p表示1‑6的整数。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.06.27 KR 10-2013-00749271.式1的联芳基衍生物或其药学上可接受的盐或异构体：
其中，
A和B独立地表示苯基或吡啶，
R1-D-和R2-E-中的任意一个可以不存在，D和E独立地表示碳、氮、
氧或硫，或表示直接键，且R1和R2中的任意一个可以不存在，或者R1和R2独立地表示氢、卤素、任选取代的C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、
C2-C6-烯基、C2-C6-炔基、C3-C10-杂环烷基、C1-C6-烷基-C3-C10-环烷基、
C1-C6-烷基-C3-C10-杂环烷基、芳基、C1-C6-烷基芳基、杂芳基或C1-C6-
烷基-C5-C6-杂芳基，并且当D和E表示氮或碳时，R1和R2可以表示2
个或3个任选取代的C1-C6-烷基、C3-C10-环烷基、C2-C6-烯基、C2-C6-
炔基、C1-C6-烷基-C3-C10-环烷基、芳基或C1-C6-烷基芳基，其可以相
同或不同，
G表示-J-(CR5R6)p，其中J表示氧或硫，R5和R6独立地表示氢、
卤素、任选取代的烷基或环烷基、羟基或胺，并在相同或不同碳上被
取代的R5和R6可以连接以形成任选取代的环烷基或环杂烷基，
R3和R4不能独立地存在，这取决于m或n的数目，或独立地表示
氢、卤素或任选取代的C1-C6-烷基或C1-C6-烷氧基，
R7表示氢、烷基或环烷基，
m和n独立地表示0-5的整数，且
p表示1-6的整数。
2.权利要求1的联芳基衍生物或其药学上可接受的盐或异构体，

\t选自以下化合物：
4-[4-(6-苯氧基-2-吡啶基)苯氧基]丁酸；
4-[2,6-二氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯氧基]丁酸；
4-[2,6-二氟-4-(6-苯氧基-2-吡啶基)苯氧基]丁酸；
4-[2-氯-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯氧基]丁酸；
4-[2-氟-4-(6-异丙基硫基-2-吡啶基)苯氧基]丁酸；
4-[4-(6-环戊基硫基-2-吡啶基)-2,6-二氟-苯氧基]丁酸；
4-[4-(2-环丁...

【专利技术属性】
技术研发人员：金永宽，朴相演，朱颂雨，崔恩实，
申请(专利权)人：株式会社LG生命科学，
类型：发明
国别省市：韩国;KR