一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法技术

本发明专利技术涉及一种异丙基苯酚衍生物及其制备方法，具体涉及一种式(I)所示的化合物及其中间体的新的制备方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种异丙基苯酚衍生物及其中间体的制备方法及中间体。
技术介绍
GABAA受体是中枢神经系统中主要的抑制性神经递质受体。GABAA受体由跨膜多肽亚基的五聚体构成，19种不同的亚基组成了多种不同的GABAA受体亚型。GABAA受体涉及麻醉、抑郁、焦虑、癫痫、记忆障碍、药物依赖等多种疾病的发病机制和诊断治疗。式(I)所示的化合物是一类异丙基苯酚衍生物，其结构在PCT/CN2014076907中作了描述，式(I)所示的化合物是GABAA受体激动剂，具有麻醉维持和麻醉诱导临床应用前景。
技术实现思路
本专利技术涉及一种新的式(I)所示的化合物及其中间体的新的制备方法。本专利技术中化合物(I)的酚羟基由起始原料引入，后续的反应中未对酚羟基进行保护，这种方法合成路线更简洁，节约成本，提高合成效率，减少环境污染等优点。具体而言，本专利技术提供一种式(I)所示的化合物的制备方法：化合物(XII)发生水解反应生成化合物(I)；R1选自C6～C10芳基或5至14元杂芳基，且所述的芳基或杂芳基任选进一步被0至5个选自C1～C4烷基、C1～C4烷氧基、F、Cl、Br或I的取代基所取代，所述的杂芳基含有1至3个选自N、O或S的杂原子；优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；更优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基或3-甲基苯基；进一步优选苯基、萘-1-基或萘-2-基；特别优选苯基；R2选自C1～C4烷基；优选甲基、乙基、异丙基或丙基；更优选甲基、乙基或异丙基；进一步优选甲基或乙基。本专利技术由化合物(XII)制备化合物(I)的一种优选方案，其中：R1选自苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、3-溴苯基、呋喃-2-基、2-甲基呋喃-4-基、吡咯-2-基或噻吩-2-基；优选苯基、萘-1-基、萘-2-基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基或3-甲基苯基；进一步优选苯基、萘-1-基或萘-2-基；特别优选苯基；R2选自甲基、乙基、异丙基或丙基；优选甲基、乙基或异丙基；特别优选甲基或乙基；反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，所述的溶剂选自醇类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂、酮类溶剂、酯类溶剂、腈类溶剂和水中的一种或多种；其中，优选甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；更优选丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；进一步优选四氢呋喃、1,4-二氧六环和水中的一种或多种；所述的反应加入碱性试剂，其中所述的碱性试剂选自包括碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物、碱金属磷酸盐、碱金属碳酸盐、碱土金属碳酸盐和有机胺中的一种或多种；其中优选碳酸铯、碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；更优选碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂，进一步优选氢氧化钾或氢氧化钠；反应温度没有特别的限制，其中优选20℃～100℃；更优选20℃～80℃；进一步优选60℃～80℃；再进一步优选65℃～75℃。本专利技术制备化合物(I)优选的实施方案，反应时间与投料量、反应中使用的溶剂、碱性试剂的种类及其用量和反应温度有关，反应时间较佳的以检测反应完全为止，通常采用薄层色谱、液相色谱或气相色谱进行检测，一般为0.5至3小时，优选0.5至2小时。本专利技术由化合物(XII)制备化合物(I)的优选的实施方案，其中：R1选自苯基、萘-1-基或萘-2-基；R2选自甲基或乙基；反应中使用的溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、三氯乙烷、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、乙醚、甲基叔丁基醚、1,4-二氧六环、丙酮、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈和水中的一种或多种；所述的碱性试剂选自碳酸钾、磷酸钾、碳酸钠、磷酸钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、三乙胺和N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应温度为60℃～80℃。本专利技术由化合物(XII)制备化合物(I)的另一优选的实施方案，其中：R1选自苯基；R2选自甲基；反应中使用的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、1,4-二氧六环、乙腈和水中的一种或多种；所述的碱性试剂选自碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠或氢氧化锂；反应温度为65℃～75℃。根据本专利技术另一优选的实施方案，其中：R1选自苯基；R2选自甲基；反应中使用的溶剂选自1,4-二氧六环、水或其组合；所述的碱性试剂选自氢氧化钾或氢氧化钠；反应温度为65℃～75℃。本专利技术同时提供一种式(XII)所示的化合物的制备方法，所述的方法包括以下步骤：步骤(1)中，将化合物(IX)与拆分试剂化合物(X)发生反应生成化合物(XI)；步骤(2)中，化合物(XI)通过拆分得到非对映异构体化合物(XII)；R1的定义与化合物(XII)的定义一致，R2的定义与化合物(XII)的定义一致。本专利技术优选方案，一种式(XII)所示的化合物的制备方法：步骤(1)中，在溶剂中，化合物(IX)与拆分试剂化合物(X)在碱性试剂作用下发生反应生成化合物(XI)；反应中使用的溶剂没有特别限制，在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂都可以使用，其中，优选烷烃类溶剂、醚类溶剂、卤代烷烃类溶剂中的一种或多种；更优选四氢呋喃、二氯甲烷、正戊烷、正己烷、正庚烷或石油醚；最优选四氢呋喃或正庚烷；所述的碱性试剂选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化锂、磷酸钠、磷酸氢钠、三乙胺、丙胺、叔丁胺、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、2,6-二甲基吡啶、吡啶、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、1,8-双二甲氨基萘、N-甲基吗啉、吗啉、哌啶和苯胺中的一种或多种；优选碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或N,本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种式(VII)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：步骤(3)中，将化合物(III)与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(V)；步骤(4)中，将化合物(V)与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VII)；a选自1或2；b选自1或2；M1选自Li、Zn或M2选自Li、Zn或X选自Cl、Br或I；R3选自C1～C6烷氧基、C1～C6烷基酰氧基、或R4和R5各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基，条件是R4和R5不同时为H；作为选择，R4和R5形成5至7元的饱和杂环，所述的饱和杂环含有1至3个选自N、O或S的杂原子且至少含有1个N；R6各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基。

【技术特征摘要】
2014.08.22 CN 20141041931981.一种式(VII)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
步骤(3)中，将化合物(III)与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(V)；
步骤(4)中，将化合物(V)与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VII)；
a选自1或2；
b选自1或2；
M1选自Li、Zn或M2选自Li、Zn或X选自Cl、Br或I；
R3选自C1～C6烷氧基、C1～C6烷基酰氧基、或
R4和R5各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基，条件是R4和R5不同时为
H；
作为选择，R4和R5形成5至7元的饱和杂环，所述的饱和杂环含有1至3个选
自N、O或S的杂原子且至少含有1个N；
R6各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
步骤(3)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(III)与化合物(IV)发生格氏反应生成
化合物(V)，所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基叔丁
基醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
步骤(4)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(V)与化合物(VI)发生格氏反应生成

\t化合物(VII)，其中所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲
基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
M1选自M2选自X选自Cl、Br或I；
R3选自R4选自甲基或乙基；
R5选自甲氧基或乙氧基。
3.一种式(VII)所示的化合物的制备方法，其特征在于所述的方法包括以下步骤：
步骤(5)中，将化合物(III)与化合物(VI)发生亲核反应生成化合物(VIII)；
步骤(6)中，将化合物(VIII)与化合物(IV)发生亲核反应生成化合物(VII)；
a、b、M1、M2和R3的定义如权利要求1所述。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于：
步骤(5)中包含下列步骤：在溶剂中，化合物(III)与化合物(VI)在发生格氏反应生
成化合物(VIII)，所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、甲基
叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
步骤(6)中包含下列步骤：在溶剂中，将化合物(VIII)与化合物(IV)发生格氏反应
生成化合物(VII)，其中所述的溶剂选自2-甲基四氢呋喃、四氢呋喃、乙醚、异丙醚、
甲基叔丁基醚、正己烷、甲苯和二甲苯中的一种或多种；
a、b、M1、M2和R3的定义如权利要求2所述。
5.一种式(III)所示的化合物的制备方法，其特征在于：
化合物(II)与羧酸衍生化试剂反应生成化合物(III)；
其中，R3的定义如权利要求1所述；
所述的羧酸衍生化试剂选自C1～C6低级醇、C1～C6酸酐、C1～C6酰氯、5至7元
的饱和氮杂环、或所述的饱和氮杂环
含有1至3个选自N、O或S的杂原子；
R4和R5各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基，条件是R4和R5不同时为
H；
作为选择，R4和R5形成5至7元的饱和杂环，所述的饱和杂环含有1至3个选
自N、O或S的杂原子且至少含有1个N；
R6各自独立选自H、C1～C6烷氧基或C1～C6烷基。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：
所述的羧酸衍生化试剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、乙酸酐、乙酰氯、丙酰
氯、甲胺、乙胺、N-甲基乙胺、二甲胺或N,O-二甲基羟胺；
反应中的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、二氯甲烷、氯仿、
1,2-二氯乙烷、三氯乙烷、甲醇、乙醇和乙腈中的一种或多种。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：
所述的羧酸衍生化试剂选自N,O-二甲基羟胺；
反应中的溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、氯仿、1,2-...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨家亮，张校伟，刘兆军，陈国龙，
申请(专利权)人：四川海思科制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51