取代的吲哚‑5‑酚衍生物和它们的治疗应用制造技术

本发明专利技术一般涉及化合物用于治疗多种障碍、疾病和病理学病症的用途，并且更具体地涉及取代的吲哚‑5‑酚衍生物调节蛋白激酶和治疗蛋白激酶介导的疾病的用途。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】取代的吲哚-5-酚衍生物和它们的治疗应用优先权本申请要求享有美国临时专利申请61/852，309(2013年3月15日提交)的权利，通过引用其全部将其引入本文。专利
本专利技术一般涉及化合物在治疗多种障碍、疾病和病理学病症中的用途，并且更具体地涉及取代的吲哚-5-酚衍生物用于调节蛋白激酶和治疗蛋白激酶介导的疾病中的用途。专利技术背景蛋白激酶组成结构上相关的酶的大家族，所述酶负责控制细胞内多种信号传导过程。具有类似的250-300氨基酸催化结构域的蛋白激酶催化靶蛋白底物的磷酸化。可以通过在磷酸化中的底物将激酶分类为不同家族(例如，蛋白-酪氨酸、蛋白-丝氨酸/苏氨酸、脂质等)。酪氨酸磷酸化在调节例如细胞增殖、迁移、分化和存活的多种生物过程中为中心事件。受体和非受体酪氨酸激酶的几种家族通过催化将磷酸盐从ATP转移至特定的细胞蛋白质靶点的酪氨酸残基来控制这些事件。已经确定序列基序，其一般相当于这些激酶家族中的每一个[Hanks等，FASEBJ.，(1995)，9，576-596；Knighton等，Science，(1991)，253，407-414；Garcia-Bustos等，EMBOJ.，(1994)，13:2352-2361)。蛋白激酶家族中的示例激酶包括但是不限定于：abl、Akt、bcr-abl、Blk、Brk、Btk、c-kit、c-Met、c-src、c-fms、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、cRaf1、CSF1R、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、Fak、fes、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Fgr、flt-1、Fps、Frk、Fyn、Hck、IGF-1R、INS-R、Jak、KDR、Lck、Lyn、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、ros、Tie、Tie-2、TRK、Yes和Zap70。研究表明蛋白激酶在调节和维持多种多样的细胞过程和细胞功能中起中心作用。例如，激酶活性作为调节细胞增殖、激活和/或分化的分子的开关起作用。在很多疾病状态中已经观察到不受控制的或过度的激酶活性，所述疾病状态包括良性和恶性的增殖障碍以及由免疫系统的不适当的激活(自身免疫性障碍)、同种异体移植排斥和移植物抗宿主病产生的疾病。已经报道很多疾病与由蛋白激酶介导的事件所导致的细胞性应答有关。这些疾病包括自身免疫性疾病、炎性疾病、骨疾病、代谢疾病、神经系统和神经变性疾病、癌症、心血管疾病、过敏症和哮喘症、阿尔茨海默病和激素相关的疾病。另外，内皮细胞特异性受体PTKs，例如VEGF-2和Tie-2，介导血管生成过程并参与支持癌症的发展和包括不受控制的血管化的其他疾病。因此，在药物化学中已经有实质上的努力来寻找作为治疗剂有效的蛋白激酶抑制剂。很多癌症特征在于导致癌细胞不受控制的增长和增殖的细胞的发信号途径的中断。受体酪氨酸激酶(RTKs)在这些将胞外的分子信号传送至细胞的细胞质和/或细胞核中的发信号途径中起关键性的作用。RTKs为跨膜蛋白，其一般包含胞外的配体结合结构域、跨膜结构域和催化胞质酪氨酸激酶结构域。配体结合至胞外的部分被认为促进二聚作用，导致反式-磷酸化作用和激活胞内酪氨酸激酶结构域(Schlessinger等Neuron1992；9:383-391)。考虑到缺乏当前可用的用于与蛋白激酶有关的绝大多数病症的治疗选择，对抑制这些蛋白质靶点的治疗剂仍然有巨大需要。专利技术概述因此，本专利技术的主题为提供包含如式(I)描述的取代的吲哚-5-酚衍生物、其药学可接受的制剂的抗肿瘤剂，制备新型化合物和组合物(使用该化合物)的方法。化合物和包含(I)的化合物的组合物具有治疗多种疾病的效用。本文所述的组合疗法可以通过以下提供：制备式(I)的取代的吲哚-5-酚衍生物的和其他治疗剂(作为单独的药学制剂)，然后，同时、半同时、单独或经过定期间隔将其向患者施用。本专利技术提供使用某些化合物例如激酶抑制剂来治疗许多疾病、障碍和病理的方法，例如癌症和血管障碍，例如心肌梗死(MI)、中风、或缺血。本专利技术所述的三嗪化合物除阻断其他受体和非受体激酶的活性之外，还可以阻断一些或许多Aurora激酶家族成员的酶的活性。该化合物可以有益于治疗以下疾病：其中，障碍影响细胞活动性、细胞粘着和细胞周期发展，另外，具有相关的含氧量低病症的疾病、骨质疏松症，以及产生于或有关血管内渗透性增加、炎性反应或呼吸性窘迫、肿瘤生长、肿瘤侵袭、肿瘤血管生成、肿瘤转移和细胞凋亡的病症。附图简述图1描述NTW-3475(本文中也被称为化合物81)在广泛的疾病中对广泛的激酶的激酶抑制活性。图2描述NTW-3475对广泛的突变体激酶的激酶抑制活性。图3描述NTW-3475的体外抗增殖活性。图4描述经NTW-3475治疗的急性骨髓性白血病(AML)的异种移植研究中的动物的体重变化(体重变化为总体毒性的标志)。图5描述NTW-3475在AML研究中的肿瘤体积曲线，其显示抗肿瘤活性。图6描述NTW-3475的相对抗肿瘤活性，所述相对肿瘤活性根据NTW-3475治疗的动物的肿瘤体积/仅给予阴性对照剂的AML肿瘤体积。图7描述使用NTW-3475治疗慢性髓性白血病(CML)的异种移植研究中的动物的体重变化。图8描述胰腺癌的异种移植研究中经NTW-3475治疗的和对照小鼠的肿瘤体积曲线对(v.)时间。图9描述使用NTW-3475的异种移植中的动物的体重变化(总体毒性的标志)。图10描述NTW-3475的相对抗增殖活性，所述相对抗增殖活性根据经NTW-3475治疗的动物中的肿瘤体积/经NTW-3475或对照剂治疗的肿瘤体积。图11描述NTW-3475的相对抗增殖活性，所述抗增殖活性根据经NTW-3475治疗的动物中的肿瘤体积/经对照剂治疗的动物中的肿瘤体积。图12描述NTW-3475在其用于甲状腺癌的研究中的重量曲线。图13描述NTW-3475治疗的甲状腺癌异种移植模型的肿瘤体积对时间曲线。图14描述在使用异种移植模型的子宫内膜癌的研究中，单独接受NTW-3475治疗或与纳米粒白蛋白结合紫杉醇的组合治疗期间的动物的体重变化。图15描述NTW-3475在子宫内膜癌研究中与或不与一起施用的肿瘤体积曲线。图16描述NTW-3475和)的相对抗增殖活性，所述相对抗增殖活性根据来自子宫内膜癌模型研究中的治疗的动物中的肿瘤体积/给予对照剂的小鼠中的肿瘤体积。图17描述使用异种移植模型的胰腺癌的NTW-3475和纳米粒、白蛋白结合紫杉醇的肿瘤体积曲线。图18描述接受胰腺癌的-NTW-3475组合疗法期间(使用异种移植模型)对动物体重(总体毒性的标志)的影响。图19描述NTW-3475和的组合疗法的％T/C(使用胰腺癌的异种移植模型)。图20总结NTW-3475的体外活性。图21总结NTW-3475的体内(异种移植)药理学性质。图22描述NTW-3456(在本文中也被称为化合物87)在广泛的癌症中对广泛的激酶的激酶抑制活性。图23描述NTW-3456对广泛的突变体激酶的激酶抑制活性。图24描述NTW-3456对突变体abl激酶的激酶抑制活性。图25描述NTW-3456的本文档来自技高网...

【技术保护点】
式(I)的化合物或其药学可接受的衍生物或前药，或其药学可接受的衍生物或前药，其中；R选自:(i)氢、氨基、烷基氨基；(ii)C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基；(iii)K‑ArAr表示杂芳基或芳基，所述杂芳基或芳基的每个被0至4个取代基取代，所述取代基独立选自:(1)卤素、羟基、氨基、酰胺、氰基、‑COOH、‑SO2NH2、氧代、硝基和烷氧基羰基；和(2)C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C10环烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C2‑C6烷酰基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6卤代烷氧基、单‑和二‑(C1‑C6烷基)氨基、C1‑C6烷基磺酰基、单‑和二‑(C1‑C6烷基)亚磺酰氨基以及单‑和二‑(C1‑C6烷基)氨基羰基；苯基C0‑C4烷基和(4‑至7‑元杂环)C0‑C4烷基，前述基团的每个都被0至4个二级取代基取代，所述二级取代基独立选自卤素、羟基、氰基、氧代、亚氨基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基和C1‑C4卤代烷基，K选自a)O、S、SO、SO2；b)(CH2)m，m＝0‑3，‑O(CH2)p，p＝1‑3，‑S(CH2)p，p＝1‑3，‑N(CH2)p，p＝1‑3，‑(CH2)pO，p＝1‑3；c)NR1R1表示氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳基烷基；(iv)式(Ia)的基团:其中:R2表示氢、C1‑C4烷基、氧代；当R3为氢时，X为CH；或X‑R3为O；或X为N，R3表示以下基团：氢、C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C10芳基或杂芳基、(C3‑C7环烷基)C1‑C4烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷硫基、C2‑C6烷酰基、C1‑C6烷氧基羰基、C2‑C6烷酰基氧基、单‑和二‑(C3‑C8环烷基)氨基C0‑C4烷基、(4‑至7‑元杂环)C0‑C4烷基、C1‑C6烷基磺酰基、单‑和二‑(C1‑C6烷基)亚磺酰氨基，以及单‑和二‑(C1‑C6烷基)氨基羰基，前述基团的每个被0至4个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、‑COOH和氧代；Het选自任意杂环，其被独立选自以下的0至4个取代基取代:(i)C1‑C6烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基；(ii)卤素、羟基、氨基、酰胺、氰基、‑COOH、‑SO2NH2、氧代、硝基和烷氧基羰基，(iii)芳基R11和R12独立选自:氢、F、Cl、Br、CN、C1‑C4烷基、C1‑C6烷氧基；R13、R14和R15独立选自氢、C1‑C4烷基、C2‑C6烯基、C2‑C6炔基、C3‑C10芳基或杂芳基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6烷硫基、C2‑C6烷酰基、C1‑C6烷氧基羰基、C2‑C6烷酰基氧基。...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.03.15 US 61/852,3091.式(I)的化合物或其药学可接受的盐和其单独的非对映异构体，其中：R选自:(i)氢、氨基、烷基氨基；(ii)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；(iii)K-Ar；Ar表示杂芳基或芳基，所述杂芳基或芳基的每个被0至4个取代基取代，所述取代基独立选自:(1)卤素、羟基、氨基、酰胺、氰基、-COOH、-SO2NH2、氧代、硝基和烷氧基羰基；和(2)C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C3-C10环烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C2-C6烷酰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6卤代烷氧基、单-和二-(C1-C6烷基)氨基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基以及单-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基；苯基C0-C4烷基和(4-至7-元杂环)C0-C4烷基，前述基团的每个都被0至4个二级取代基取代，所述二级取代基独立选自卤素、羟基、氰基、氧代、亚氨基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基和C1-C4卤代烷基；K选自a)O、S、SO、SO2；b)(CH2)m，m＝0-3，-O(CH2)p，p＝1-3，-S(CH2)p，p＝1-3，-N(CH2)p，p＝1-3，-(CH2)pO，p＝1-3；c)NR1R1表示氢、烷基、环烷基、烯基、炔基、烷硫基、芳基、芳基烷基；(iv)式(Ia)的基团:其中:R2表示氢、C1-C4烷基、氧代；当R3为氢时，X为CH；或X-R3为O；或X为N，R3表示以下基团：氢、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10芳基或杂芳基、(C3-C7环烷基)C1-C4烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基、C2-C6烷酰基氧基、单-和二-(C3-C8环烷基)氨基C0-C4烷基、(4-至7-元杂环)C0-C4烷基、C1-C6烷基磺酰基、单-和二-(C1-C6烷基)磺酰氨基，以及单-和二-(C1-C6烷基)氨基羰基，前述基团的每个被0至4个取代基取代，所述取代基独立选自卤素、羟基、氰基、氨基、-COOH和氧代；Het为吡唑，其被独立选自以下的0至4个取代基取代:(i)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基；(ii)卤素、羟基、氨基、酰胺、氰基、-COOH、-SO2NH2、氧代、硝基和烷氧基羰基；(iii)芳基；R11和R12独立选自:氢、F和Cl；R13、R14和R15独立选自氢、C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C3-C10芳基或杂芳基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷硫基、C2-C6烷酰基、C1-C6烷氧基羰基或C2-C6烷酰基氧基。2.药物组合物，其包含至少一种权利要求1的化合物或它的药学可接受的盐和其单独的非对映异构体，以及药学可接受的载体。3.根据权利要求2的组合物，其另外包含额外的治疗剂。4.下式的化合物:5.药物组合物,其包含权利要求4的...

【专利技术属性】
技术研发人员：陶春林，
申请(专利权)人：南特生物科学公司，
类型：发明
国别省市：美国;US