pH调节的肺部给药制剂制造技术

本申请公开了一种可雾化制剂，由药物、载剂和pH调节组分组成。所述药物溶于该制剂的浓度高于其维持在中性溶液中的浓度。这提高了溶液药物的浓度，由此能够用原来或更小的制剂量给予更多的药物。当所述制剂被雾化成小颗粒并少量(例如0.05-0.5mL)吸入人肺，肺内液体将制剂中和，令溶液中的药物沉淀出来。这样，药物的递送速度得到控制，低于原本就是中性pH的制剂。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术主要是关于雾化给药制剂及其用途，本专利技术的特征缘于改变制剂的pH使 之偏离中性而在给药后变成中性。
技术介绍
许多药物通过各种形式的注射给药。虽然注射药物有许多优点，但有时对某些患 者来说却不很方便、痛苦，还可能造成交叉感染。这些药物可以改为经肺给药而接入循环系 统，从而避免注射造成的恐惧、疼痛和可能的感染并发症。吸入给药的另一个原因是，如果 它们的目标作为部位是呼吸道，则药物在呼吸道内沉积可致目标器官内药物高浓度而呼吸 道外相对较低。相比非吸入给药治疗呼吸道疾病，这可以提高药效和安全性。 硝酸镓是一种高度水溶性晶体镓源，可与硝酸盐和低（酸性）pH联用。硝酸盐化 合物通常是水溶性的。硝酸盐类物质也是氧化剂。硝酸盐化合物与烃类混合会形成可燃性 混合物。硝酸盐是生产超纯化合物和某些催化剂和纳米材料（纳米颗粒和纳米粉末）的优 良前体。金属硝酸盐都是由某金属阳离子与硝酸根阴离子构成的无机盐。"镓的治疗活性 机制"。LawrenceR.Bernstein。药理学综述，Vol50，No4，pp665-682(1998)。另外可见： http://www.pharmrev.org〇 硝酸根阴离子是一价（-1价）多原子离子，由一个氮原子和三个氧原子离子结合 而成（记作N03)，总式量62. 05。硝酸镓大量有售。和硝酸镓溶液一样，还可以获得高纯、 亚微米和纳米粉末形式的硝酸镓。 肺部用药制剂化的一个潜在问题是制剂必须包含较高浓度药物来减少给药量，使 得雾化后的体积易于被患者一次吸入或经过尽可能少的次数吸入而达到治疗有效量。另一 个潜在问题是，药物在中性pH不稳定而在酸性或碱性pH稳定。出于重要的安全原因，应当 避免肺内沉淀位置pH的剧烈变化，否则可能造成安全问题。另一个潜在问题是，如果给药 后制剂中的全部药物都立即可为患者所吸收，则可能意味着药物过量和太快进入循环，即 TnaJS、C_高。并且，吸入制剂不能持续地释放药物。本专利技术制剂旨在解决部分或全部这 些问题。
技术实现思路
本专利技术的吸入化合物肺部给药方式能够降低给药体积，提高药物稳定性并且/或 者实现药物的持续释放，与等渗中性pH的传统肺部给药制剂相比降低吸收进入系统循环 的速度。 本专利技术是一种理化稳定的药物制剂的可雾化液体溶液。当所述制剂接触呼吸道， 其中的活性药物和/或赋形剂发生理化改变，降低了制剂在呼吸道内地溶解度，于是延长 了呼吸道的停留时间而降低了系统循环的药物浓度。换言之，T_提高，C_降低。 通常认为，吸入药物制剂必须是等渗的，且配成中性pH，为的是匹配肺液的中性 pH，不至因肺液pH或渗透强度扰动而造成支气管收缩或咳嗽。已发现，向肺部递送较大液 体量（例如2-5mL)的气雾剂存在这些副作用。然而，如果能够以较小的体积（例如一剂 次或数剂次AERxsmpK剂型，每剂次一般含50μL)送出治疗剂量，并且制剂的缓冲容量 较低，则吸入的剂量不会显著扰动肺液的pH或渗透强度。因此，通过递送小量制剂（例如 0. 05-0. 5mL)，就可能降低或消除因pH或渗透强度不同造成的各种副作用。 在肺的中性pH溶解度不高或稳定而在更高或更低pH可溶且稳定的化合物按照本 专利技术配制成制剂，在制剂的pH，化合物溶解度更高和/或更稳定。如此配制允许减少溶液量 来递送治疗剂量。这有助于使得长期经肺给药治疗变得更方便。 该制剂方案潜在的好处之一是，一旦液滴在肺液沉积，它们通常迅速平衡为肺液 的基本中性pH。于是，药物超过了其在该中性pH的溶解度，由此形成晶体，或使得药物从 溶液中沉淀析出。这部分沉淀或结晶的药物在肺内形成储库式释放，令!~_提高10%或更 多、或20%或100%或更多。如果作用部位在肺内，这提高了药效并且避免快速吸收进入系 统循环。 较低的吸收速度（高!^)可降低高系统(：_相关副作用。特别关注的是那些有系 统性副作用和/或在深肺或肺泡内发挥药理活性的药物，例如治疗高钙血症的硝酸镓或其 它镓盐。 可能有多种方式可实现或优化上述药物的深肺给药。其中包括选择气雾剂递送 系统，例如喷雾器、溶液吸入器、蒸汽冷凝气雾剂（aerosol)发生器，MDI或采用低密度或 小液滴或小颗粒的气雾剂，或通过低速缓慢吸入来减少对口咽和中央气路的影响。特别 关注的是Aradigm的AERxEssence?系统和AERx家族设备，参见美国专利5, 497, 763和 6, 123, 068,以及相关美国和非美国专利和公开，这些都通过引用纳入本专利技术，用于揭示和 描述递送设备，包含药物的配套产品以及给药方法。 本专利技术可通过采用特殊制剂试剂或通过与其它递送方案联合而获得加强。例如， 可采用多种配方制剂、聚合物、凝胶、乳液、颗粒或悬浮液，或单用或联用，从而提高在深肺 持续释放性能，进一步延迟系统吸收。可将释放速度设计为数小时、数天或数周给药。这可 以通过多种途径来实现，例如用肺内水性环境下溶解缓慢的赋形剂（例如PLGA、聚合物等） 包覆气雾剂中的颗粒，或用缓慢释药的赋形剂（例如脂质体、表面活性剂等）包覆或包裹药 物分子。 要延迟或延长药物在肺内的释放，还有其它制剂方法。即使在这些情形中递送的 药物量相同，吸入后进入血流的药浓峰值会降低，从而减少或消除副作用。换言之，降低c_ 降低了副作用。此种递送方式潜在的好处之一是对患者的便利性。给药频率也可能降低， 由此可能提高患者的用药便利性和对治疗的顺应性。换言之，提高τ_改善便利性和患者 顺应性。 与治疗尚I丐血症（可能是癌症相关性尚I丐血症）所用的其它化合物一样，硝酸嫁 可用于治疗钙含量过高。 许多患者和适应症可从采用其它药物的这种治疗改进中获益，包括肺高压症、肺 癌、囊性纤维化、支气管扩张、肺炎、C0PD、哮喘、肺纤维化，以及其它肺病。 也有许多药物可因本专利技术而受益，其中包括硝酸镓、喷他脒（Pentamidine)、曲前 列环素（tr印rostinil)、伊洛前列素（Iloprost)、支气管扩张剂、皮质留类、抗胆碱能药、 PDE-4抑制剂、T细胞免疫调节剂、抗氧化剂、选择性iNOS抑制剂、P2Y受体激动剂、白介 素-4、5、12、13或18拮抗剂、反义抑制剂、核酶治疗、CpG寡核苷酸、蛋白酶抑制剂、白三烯 抑制剂和基因治疗。 通过阅读以下关于制剂、方法和设备充分、详细的描述，本领域技术人员可更清楚 地明白本专利技术的上述及更多目的、优点和独特之处。 定义 C_即给药后药物在体内的最高浓度。 T_即给药后达到C_所需的时间。 在说明本专利技术制剂、方法和设备之前，需要明确的是，本专利技术不局限于在此所述的 具体制剂、方法和设备，它们当然是可变的。还需要明确的是，本文所用的术语仅是为了说 明【具体实施方式】，不应理解为是限定作用，因为本专利技术的范围仅由权利要求来限定。 当提到一个数值范围时，应当视为同时具体公开了上下限之间每个居间值，细分 至下限单位的十分之一，除非另作说明。所述范围内的各个小范围，各个居间值，以及其它 明示或居于其间的数值都属于本专利技术范围之内。这些小范围的上下限可彼此独立地包括在 该范围之内或排除在该范围之外，而端值之一、无一或两者在这些小范围之内的范围也都 属于本专利技术范围之内，但服从对公开范围内任一端值的具体排除。本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种雾化剂量0.1mL‑3.0mL的通过吸入递送到患者呼吸道的制剂，所述制剂包含：药物，所述药物在肺的中性pH溶解度不高而在高pH或低pH可溶且稳定；药学上认可的载剂；和pH调节剂，所述pH调节剂提高药物在所述载剂中的溶解度，所述pH调节剂的摩尔浓度使得制剂的pH偏离7.4至少3.0log单位，但不超过5.4log单位；所述制剂具有低缓冲容量；所述药物在人肺内的溶解度变得低于给药前其在所述制剂中的溶解度。

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：D·C·奇波拉，I·贡达，
申请(专利权)人：阿拉迪姆公司，
类型：发明
国别省市：美国;US