本发明专利技术涉及包含下述的防腐的液体水性药物组合物：一种或多种醚化的环糊精衍生物；一种或多种水溶性防腐剂；优选选自山梨酸或其盐，优选山梨酸钠、山梨酸钾、山梨酸钙；苯甲酸或其盐，优选苯甲酸钠；苯扎氯铵；苄索氯铵；西吡氯铵；焦亚硫酸钠；乙酸钠；对羟基苯甲酸酯及其盐，优选对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丁酯钠；或其组合；和至少一种药学活性化合物，其是难溶于水的、非常难溶于水的或不溶于水的。液体水性药物组合物提供了药学活性化合物例如匹莫苯丹在水溶液中可接受的溶解度，由此水溶性防腐剂在醚化的环糊精衍生物的存在下保留其有效性，允许在经口施用形式中使用。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及医学，特别是兽医学领域。特别地，本专利技术涉及包含一种或多种醚化的 环糊精衍生物、一种或多种水溶性防腐剂和至少一种药学活性化合物的新型防腐的液体水 性药物组合物。
技术介绍
环糊精是含有六、七或八个（α-1，4)_连接的D-吡喃葡萄糖苷单位的环状寡 糖，导致α-、β-和γ-环糊精。一般而言，环糊精是药物赋形剂，其可以通过形成水溶 性药物-环糊精复合物来溶解各种难溶性药物/分子（LoftssonΤ等人，Journalof PharmaceuticalSciences2012,101 (9) :3019-3032)。更具体而言，通过将药物分子的 亲脂部分吸收到疏水性的环糊精的腔内，在水溶液中的环糊精与水不溶性药物或难溶 性药物形成包合复合物（BrewsterME等人，AdvancedDrugDeliveryReviews2007， 59:645-666)。然而，还可以形成非包合的药物-环糊精复合物。环糊精浓度增加得越高， 环糊精分子的聚集物和自组装复合物形成得越多。关于含有环糊精的药物组合物的另一方 面是自组装复合物的形成和/或聚集物的形成（MessnerΜ等人，InternationalJournal ofPharmaceutics2011，408:235-247)。溶解且稳定此类聚集物的赋形剂包括离子化的小 分子例如有机酸和碱的盐。 涉及包括环糊精的药物组合物的主要问题是产生针对微生物生长防腐的药物组 合物。此类防腐的组合物对于含有多剂量组合物的容器贮存是特别重要的。通常防腐剂 在此类组合物中在正常浓度下是相对无效的，因为包括此类防腐剂的组合物不能满足或 通过标准防腐功效测试（例如USP〈51>或Pharm.Eur. 5. 1. 3。认为防腐剂与环糊精形成 复合物，并且因而被致使无效或具有作为防腐剂的有效性降低。因此，防腐剂通过复合物 形成而丧失其完全活性。防腐剂和环糊精之间的这些复合物形成进一步降低活性药物 物质的溶解度（LoftssonT等人，DrugDevelopmentandIndustrialPharmacy1992， 18(13):1477-1484)〇 某些醚化的β-环糊精衍生物已知改善微溶性药物的溶解度，参见W0 85/02767。 然而，在W0 85/02767中，仅描述了使用高达10%浓度的醚化的β-环糊精衍生物。考虑了 1:6至4:1的药物与醚化的β-环糊精衍生物的摩尔比。在上述给定比例内氟苯咪唑溶解 度仅增加30倍。然而，这些制剂不适合于制备包含取代的苯并咪唑衍生物例如匹莫苯丹的 药物组合物。 其它现有技术如下：US2004/152664涉及包含环糊精衍生物和泼尼松龙的组合物。 W0 2004/089418涉及pH4-7的包含氟喹诺酮的水性制剂。 EP1920785公开了包含匹莫苯丹和环糊精的复合物的液体制剂。 BrewsterME等人（Advanced Drug Delivery Reviews2007, 59 (7) : 645-666)描 述了作为药物增溶剂的环糊精。 BassaniVL等人(JournalofInclusionPhenomenaandMolecular RecognitioninChemistry, 1996, 25(1-3) : 149-152)提及通过轻丙基-β-环糊精复合物 来增强阿苯达唑的水溶性。 PielG和同事的论文（SciencesTechniquesetPratiquesSTPPharma Pratiques1999,9(3) :257-260)涉及开发阿苯达唑与环糊精的肠胃外和经口制剂。 这允许开发肠胃外的药物组合物，但由于未防腐组合物的贮存期限减少，不能开 发用于口服的药物多剂量组合物。由于严重耐受性问题的危险且还由于注射后皮下组织中 的炎症视为肉瘤发展的危险因素的宠物主人关注，高度期望开发口服药物组合物。 由于一些动物的强烈味觉，特别难以配制可经口施用并且导致易于对动物用药的 动物接受的药物，所述动物特别是伴侣动物例如犬、猫和马（足够好的适口性）。 因此，本专利技术潜在目标是提供克服上述的现有技术问题的药物组合物。特别地，应 提供含有在适口pH值（例如多pH3)下微溶于水的药学活性化合物的药物组合物，以便以 适当形式施用于有此需要的对象。
技术实现思路
因此提供了包含下述的防腐的液体水性药物组合物：- 一种或多种醚化的环糊精衍生物； - -种或多种水溶性防腐剂； 优选选自山梨酸或其盐，优选山梨酸钠、山梨酸钾、山梨酸钙；苯甲酸或其盐，优选 苯甲酸钠；苯扎氯铵；苄索氯铵；西吡氯铵；焦亚硫酸钠；乙酸钠；对羟基苯甲酸酯及其盐， 优选对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟 基苯甲酸丁酯钠；或其组合； 更优选选自山梨酸或其盐，优选山梨酸钠、山梨酸钾、山梨酸钙；苯甲酸或其盐，优 选苯甲酸钠；苯扎氯铵；苄索氯铵；西吡氯铵；焦亚硫酸钠；乙酸钠；或其组合； 和 -至少一种药学活性化合物，其是难溶于水的、非常难溶于水的或不溶于水的； 其中优选地，至少一种药学活性化合物在15-25Γ的范围内在水中的溶解度如下 定义： 如果必须使用超过100mL水/克化合物，则至少一种药学活性化合物是难溶于水 的；如果必须使用超过l〇〇〇mL水/克化合物，则它是非常难溶于水的；并且如果必须使用 超过10,OOOrnL水/克化合物来溶解此化合物，则它是不溶于水的；和 优选前提是皮质类固醇，特别是泼尼松龙和其前体药物乙酸泼尼松龙（参见 US2004/152664)，和氟喹诺酮类，特别是环丙沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、洛 美沙星、格帕沙星、吉米沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星等（参见W0 2004/089418)，彼此独立地从难溶于水的、非常难溶于水的或不溶于水的药学活性化合物 中被排除。 本专利技术还涉及用于治疗需要此类治疗的对象的方法中的液体药物组合物，所述对 象优选动物，特别是伴侣动物，甚至更优选马、狗或猫、豚鼠、仓鼠、牛、山羊、绵羊，特别是猫 或犬，选自下述适应症：心脏病，特别是肥厚型心肌病，更特别是心力衰竭（HF)、充血性心 力衰竭（CHF)、急性CHF、失偿型心内膜炎（decompensatedendocardiosis)(DCE)、扩张型 心肌病（DCM)、无症状性（隐匿性）CHF、无症状性DCM、肥厚型心肌病（HCM)、限制型心肌病 (RCM)、以及由于HCM、RCM、DCM和/或UCM的心力衰竭。 还公开了用于产生药物组合物的方法，其包括下述步骤： -将至少一种药学活性化合物、一种或多种醚化的环糊精衍生物、一种或多种水 溶性防腐剂、任选存在的一种或多种抗氧化剂和任选存在的至少一种水溶性聚合物加入水 中，并且搅拌混合， -使用pH调节剂调节pH值， 其中优选地，一种或多种水溶性防腐剂在添加至少一种药学活性化合物后进行添 加。 本专利技术的主题还涉及组配试剂盒，其包含：a)根据本专利技术的防腐的液体水性药物组合物；和 b)包括药物组合物待用于预防和/或治疗需要此类预防或治疗的对象中的心脏 病，优选心力衰竭和/或肥厚型心肌病的信息的包装说明书。 完全出乎意料的是本专利技术的药物组合物可以本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种防腐的液体水性药物组合物，其包含下述：‑一种或多种醚化的环糊精衍生物；‑一种或多种水溶性防腐剂；优选选自山梨酸或其盐，优选山梨酸钠、山梨酸钾、山梨酸钙；苯甲酸或其盐，优选苯甲酸钠；苯扎氯铵；苄索氯铵；西吡氯铵；焦亚硫酸钠；乙酸钠；对羟基苯甲酸酯及其盐，优选对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丁酯钠；或其组合；更优选选自山梨酸或其盐，优选山梨酸钠、山梨酸钾、山梨酸钙；苯甲酸或其盐，优选苯甲酸钠；苯扎氯铵；苄索氯铵；西吡氯铵；焦亚硫酸钠；乙酸钠；或其组合；和‑至少一种药学活性化合物，其是难溶于水的、非常难溶于水的或不溶于水的；其中优选地，所述至少一种药学活性化合物在15‑25℃的范围内在水中的溶解度定义如下：如果必须使用超过100mL水/克化合物，则所述至少一种药学活性化合物是难溶于水的；如果必须使用超过1,000mL水/克化合物，则它是非常难溶于水的；并且如果必须使用超过10,000mL水/克化合物来溶解化合物，则它是不溶于水的，和优选前提是皮质类固醇，特别是泼尼松龙和其前体药物乙酸泼尼松龙，和氟喹诺酮类，特别是环丙沙星、加替沙星、莫西沙星、西他沙星、洛美沙星、格帕沙星、吉米沙星、诺氟沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星和曲伐沙星，彼此独立地从难溶于水的、非常难溶于水的或不溶于水的药学活性化合物中被排除。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：M·埃文，T·卢卡斯，
申请(专利权)人：勃林格殷格翰动物保健有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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