一种包含式(I)的磷脂酰胆碱产物的药物制剂，其中R1为具有12-24个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的残基，且R2为具有12-24个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的残基，并且其中所述磷脂酰胆碱产物(PC)含有以下量的脂肪酸：55–72亚油酸10–18棕榈酸07–15油酸02–08亚麻酸02–08 硬脂酸，以及至少一种用于延迟释放的辅料，其可用于改良的溃疡性结肠炎的治疗。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含磷脂酰胆碱的药物制剂，其用于治疗慢性炎症疾病，诸如溃疡性 结肠炎、特别是ASA-难治性个体中的溃疡性结肠炎。
技术介绍
磷脂酰胆碱（PC)为已知的一类天然出现的产物。在动物和植物组织中，发现它们 能够与其他脂类化合物一起作为卵磷脂的一个组分。典型的磷脂酰胆碱由下述结构成分 组成：磷酸、胆碱、脂肪酸和甘油。PC中脂肪酸残基的组成对磷脂酰胆碱的性质具有重要影 响。所述磷脂酰胆碱可以合成也可以从诸如大豆、其他植物或鸡蛋的天然原料中化学或机 械提取。磷脂酰胆碱通常在水中溶解度低但能在水中分散。它们在酸性条件不特别稳定。 多种慢性炎症疾病，诸如溃疡性结肠炎，影响儿童和成人并带来严重后果。这些疾 病，诸如溃疡性结肠炎，其特征在于水性腹泻的频繁发作，伴随有血液和/或粘液。其他症 状包含痊挛、腹痛、便痛（painonopeningthebowels)、里急后重、有便未排空感（urgent andfrequentneedtoopenthebowels,thesensationofincompleteemptyingof thebowels)、恶心、无胃口、体重减轻、疲劳、皮疹、口腔溃疡、关节痛和贫血。慢性炎症疾病 和溃疡性结肠炎更多地影响结肠，而不是只影响直肠。症状随肠（bowel)内炎症程度以及 肠内壁是否出现溃疡而不同。慢性溃疡性结肠炎也可能引起肝脏改变、硬化性胆管炎，以及 可能增加患肠癌的风险。 已有文献报道治疗慢性炎症疾病的一些方法，然而很多方法不应当长时间应用和 /或具有严重的副作用。 文件W0 1995/18622描述使用2-羟基-5-苯基偶氮苯甲酸作为化疗防护物质用 于结肠疾病的治疗。W0 2000/07577中描述了使用磷脂酰胆碱用于肠道疾病的治疗。US6, 677, 319公开使用包含磷脂酰胆碱的卵磷脂-组合物用于结肠炎的治疗，但 是所用的磷脂酰胆碱产物含有高含量的磷脂酰乙醇胺（PE)和磷脂酰肌醇（PI)。通常已知 的卵磷脂产物可以含有30% -70%以重量计的PC，还含有18% -21%的磷脂酰乙醇胺和 6% -8%的磷脂酰肌醇，这往往对药物或临床活性不产生或不显著产生作用。此外，所用的 磷脂酰胆碱产物的稳定性不尽如人意。W0 2009/015891和EP-A2185158提到通过采用卵磷脂产物治疗患有类固醇依 赖的溃疡性结肠炎患者，然而该卵磷脂产物具有高含量的磷脂酰乙醇胺（PE)和磷脂酰肌 醇（PI)。该富磷脂酰胆碱的磷脂混合物（CentroplexFP)通常含有不低于30%的PC、 18 % -21 %的磷脂酰乙醇胺和6 % -8 %的磷脂酰肌醇。试验样品（Verum)含有43. 10 % 的Centrolex、微晶纤维素、硬脂酸镁和水合二氧化娃（hydratedsilica),并且包埋于 Eudragk1、W.Stremmel在英国医药协会（BritishMedicalAssociation)的 ⑶T(Vol. 54,No. 7, 01July2005,pages966-971)上发表了用于慢性活性溃疡性结肠炎患 者的缓释（retardedrelease)磷脂酰胆碱制剂。这些PC-制剂包含大量的其他磷脂并且所 述缓释药剂产生一些诸如气胀的副作用。由于观察到这些副作用高频出现，需新型制剂以 提高患者依从性。W.Stremmel所采用的该富PC的磷脂混合物（SterpurP-30Granulat; 德国汉堡Stern-LecithinandSojaGmbH制）包含30%的磷脂酰胆碱、21%的磷脂酰乙醇 胺和8%的磷脂酰肌醇。缓释磷脂酰胆碱颗粒包含包埋于Eudrag^、AvicdKPH102(美国 FMC公司制）和SyloitT244(二氧化硅）的卵磷脂（Stern提供）。 商业化磷脂酰胆碱/卵磷脂产物，诸如SigmaP5638,通常包含仅仅不足50%以重 量计的PC和大量的诸如磷脂酰乙醇胺（PE)以及磷脂酰肌醇（PI)。其他商业化磷脂酰胆碱 /卵磷脂产物包含大量的非极性脂类和/或磷脂酰乙醇胺衍生物。根据本专利技术的磷脂酰胆 碱产物（PC)可以描述为"几乎不含磷脂酰肌醇（PI)和磷脂酰乙醇胺（PE)"，相当于分别为 产物的所有脂类含量的不足〇. 1%w/w。C.Vetter在2011年的欧洲肠胃病学和肝脏病学综述（European GastroenterologyandHepatologyReview) (Vol. 7,No. 2,May2011，pages104-107)上 发表了多种炎性肠病的治疗方案和已有疗法的新角度，然而该文献只是大致描述了采用卵 磷脂产物的临床研究，并没有对所用的药物制剂进行描述。此外，W.Stremmel在纽约内科医学年鉴（AnnalsofInternalMedicine,New York) (Vol. 147(9),06. 11.2007)上公开了用于类固醇难治性慢性溃疡性结肠炎的磷脂酰 胆碱，但是该公开的磷脂酰胆碱产物包含大量的磷脂酰乙醇胺和其他磷脂类。 溃疡性结肠炎是一种在成人和儿童常见的肠的慢性炎症疾病。其定义为结肠粘膜 的弥漫性炎症症状，可能从直肠扩散至盲肠，引起结肠粘膜糜烂。在该疾病的临床病程中， 在最初诊断为直肠乙状结肠炎的许多患者可观察到近端扩散。主要的临床表现为全结肠 炎、右侧结肠炎、左侧结肠炎、直肠乙状结肠炎和直肠炎。在某些病例中，除直肠或乙状结肠 炎症外可观察到独立的盲肠累及（involvement)。典型症状有腹泻带血、肠懦动时疼痛、痊 挛、发烧、贫血和体重减轻。 溃疡性结肠炎的病因尚未知。基于流行病学检查，讨论观点是除了遗传倾向，其它 因素诸如环境影响也引发该疾病。紊乱的粘膜屏障似乎是该疾病的起始因素（initiating factor)，并且随后受到结肠共生细菌群的攻击引发该粘膜炎症。正常情况下，连续的、疏水 性的以及附着的粘液层保护粘膜细胞免于受到此类攻击。该层包含由磷脂酰胆碱和溶血性 磷脂酰胆碱组成的磷脂。 发现典型的溃疡性结肠炎的治疗方法集中在控制爆发和减少进一步爆发或并发 症的几率。多年来，药物化合物美沙拉嗪（Mesalazine) (5-氨基-2-羟基-苯甲酸）是轻 中度溃疡性结肠炎的标准疗法。美沙拉嗪和药物化合物苏尔法沙拉嗪（Sulfasalazin)、奥 沙拉嗪（Olsalazine)及巴沙拉嗪（Balsalazine) -起命名为5-ASA-化合物。但是ASA-难 治性个体的数量一直在增加。许多个体变成5-ASA-难治性或不能耐受5-ASA-化合物，特 别是美沙拉嗪化合物。 对溃疡性结肠炎和爆发的其他治疗方法包括类固醇疗法、使用免疫抑制剂、使用 TNF-拮抗剂和/或手术。虽然类固醇在减少炎症发作上通常有效，但长期使用类固醇伴随 有不良的副作用。本专利技术范围内的ASA-难治性表示使用上述5-ASA-化合物，特别是5-氨 基-2-羟基-苯甲酸，仍未有效改善溃疡性结肠炎疾病的症状。
技术实现思路
本专利技术涉及通过使用特定磷脂酰胆碱产物的具体制剂来治疗溃疡性结肠炎。本发 明还涉及如权利要求所述的新制剂。 磷脂酰胆碱负责建立保护性疏水表面，在粘膜防御过程中起关键作用。相比于克 罗恩氏病（Crohn'sd本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物制剂，其包含至少一种式(I)的磷脂酰胆碱产物，其中R1为具有12‑24个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的残基，且R2为具有12‑24个碳原子的饱和或不饱和脂肪酸的残基，并且其中所述磷脂酰胆碱产物(PC)含有以下量的脂肪酸(占PC中脂肪酸总量的重量百分比)：55–72 亚油酸10–18 棕榈酸07–15 油酸02–08 亚麻酸02–08 硬脂酸，以及至少一种用于延迟释放所述磷脂酰胆碱产物(PC)的可药用的辅料，其中所述磷脂酰胆碱产物(PC)占制剂中所有脂质/磷脂成分的按重量计的至少94％。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：哥哈德·谢豪尔，
申请(专利权)人：脂质治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：德国;DE
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