一种四氢萘类化合物及其合成方法技术

本发明专利技术属于化学合成领域，涉及多取代四氢化萘类化合物I、制备方法及其用于氨柔比星重要中间体2-乙酰基-2-氨基-5，8-二甲氧基-1，2，3，4-四氢化萘的制备。相对现有技术，本发明专利技术无需采用氰化钾等剧毒试剂，工艺条件温和，属于环境友好型，操作简便，有利于工业化大生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新型的多取代四氨蔡类化合物及其制备方法。四氨蔡类化合物是药物 中重要的构造单元及中间体。更具体地，本专利技术中涉及的新型四氨蔡类化合物，可用于合成 已用来治疗恶性肿瘤的拓扑异构酶II抑制剂氨柔比星。
技术介绍
盐酸氨柔比星是由日本住友制药株式会社开发的抗恶性肿瘤药物，于2002年在 日本注册并上市（商品名为；凯德（CALS邸)），被批准用于非小细胞及小细胞肺癌的治疗。 氨柔比星是一种嵌入型拓扑异构酶II抑制剂，主要是通过抑制拓扑异构酶II的活性，最 终导致DNA的断裂而抑制肿瘤细胞增殖。氨柔比星虽然属于一种蔥环霉素类药物，但几乎 没有蔥环霉素类药物普遍存在的必脏毒性问题，且具有较好的临床治疗效果。而2-己醜 基-2-氨基-5, 8-二甲氧基-1,2, 3, 4-四氨化蔡（式V化合物）是合成氨柔比星的重要中 间体。J.Org.Chem. 1987, 52, 4477-4485 公开 2-己醜基-2-氨基-5, 8-二甲氧 基-1，2, 3, 4-四氨化蔡（式V化合物）的合成路线如下： 该方法是由化合物VII为起始物料，经历5步反应，1步拆分得到，反应复杂，其中 起始物料（化合物VII)市场上没有大量的供应商；制备过程中需要用到的氯化钟有剧毒；NaH/DMSO体系存在起火等安全隐患，化粉还原生产较为困难等缺陷，不适合工业化生产。 此外，没有其它合成方法报道。因此开发一种化合物V的制备方法，特别是用于合 成氨柔比星类拓扑异构酶抑制剂的方法具有重要的意义。
技术实现思路
本专利技术提供了一种如下通式I的新型多取代四氨蔡类化合物，其对应单一异构 体、混合物或其盐手性中也用*标记 其中 Ri为带保护基的氨基，带保护基的氨基优选自叔了氧撰基氨基，予氧撰基氨基，巧 甲氧撰基氨基、己醜基氨基、帰丙基氨基；或为-C(0)R2,其中R2为居基、C1-C12直链或支 链烷氧基、C3-C12环烷氧基、C2-C12链帰氧基、C2-C12链快氧基、C8-C12链帰基芳氧基、 C8-C12链快基芳氧基、C6-C12直链或支链烷基芳氧基、C6-C12芳基烷氧基、氨基、带保护基 的氨基，带保护基的氨基优选叔了氧撰基氨基、予氧撰基氨基、巧甲氧撰基氨基、帰丙基氨 基或己醜氨基；R3和R4各自独立选自氨；醜基，醜基优选甲醜基、己醜基；C1-C12直链或支链焼 基、C2-C12链帰氧基、C2-C12链快氧基、C6-C12芳基烷基、C3-C12环烷基烷基、C3-C12环 烷氧基烷基、C6-C12芳氧基烷基、C6-C12芳烷氧基烷基或含有任选自0、S和N与C相连的 低级烷基及环烷基；[001引 r5和r6各自独立选自氨；因素，因素选自贿、漠、氯，礙醜基為基或带保护基的氨 基，带保护的氨基优选叔了氧撰基氨基、予氧撰基氨基、巧甲氧撰基氨基、帰丙基氨基或己 醜氨基； R7为己醜基，或为-C(OR8) (OR9)C册；R8和R9各自独立选自氨，C1-C12直链或支链烷基，C3-C12环烷基，C6-C12芳基焼 基，含有任选自0、S和N与C相连的低级烷基及环烷基；RS与R9与它们连接的氧原子一起形成五元至走元杂环体系； 其中优选的本专利技术所述的式I化合物，R7为己醜基，[001引其中Ri为带保护基的氨基，带保护基的氨基优选自叔了氧撰基氨基、予氧撰基氨基、巧 甲氧撰基氨基、己醜氨基、帰丙基氨基，或为-C(0)R2' ；[00川 R2'为居基、氨基；[002引R3和R4各自独立选自氨；醜基优选甲醜基、己醜基；C1-C12直链或支链烷基、C2-C12链帰氧基、C2-C12链快氧基、C6-C12芳基烷基、C3-C12环烷基烷基、C3-C12环烷氧 基烷基、C6-C12芳氧基烷基、C6-C12芳烷氧基烷基或含有任选自0、S和N与C相连的低级 烷基及环烷基；[002引R5和R6各自独立选自氨；因素，因素选自贿、漠、氯為基或礙醜基； 优选的本专利技术实施方式包括但不限于下面列举的化合物：[002引 a) 2-己醜基-5,8-二甲氧基-1,2, 3,4-四氨蔡-2-甲酸己醋 b) 2-己醜基-5,8-二甲氧基-1,2, 3,4-四氨蔡-2-甲酸 C) 2-己醜基-5,8-二甲氧基-1,2, 3,4-四氨蔡-2-甲醜胺 d) 2-己醜基-5,8-二甲氧基-1,2, 3,4-四氨蔡-2-胺甲醜叔了醋[002引 e) 2-己醜基-5,8-二甲氧基-1，2, 3,4-四氨蔡-2-胺甲醜予醋 本专利技术进一步提供了一种新型多取代四氨蔡类化合物I的制备方法，该方法包括 如下步骤：[003引 其中：[003引Ri、R3、R4、R5、R6和R7定义如上所述。Ri°和RW各自独立地为居基，因素选自贿、漠、氯；[003引 a)在碱的存在下，在适当的溶剂中，使式II化合物与式III化合物进行反应，从而 形成式IV化合物； b)将式IV化合物转化成式I化合物。 上述式II化合物可W按照本领域已知方法进行制备得到，如参考化urnalof MedicinalQiemistry,Volume:23,Issue:3,Pages:327-9, 1980 中实施例： 本专利技术还提供了一种式IV化合物，其对应单一异构体、混合物或其盐[00川其中[004引Ri、R3、R4、R5、R6及R7各取代基与上述的各取代基定义相同；[004引 Ri°为居基，因素选自贿，漠，氯。 该化合物进一步优选为[004引其中 Ri、R3、R4、R5、R6及Ri°各取代基与上述的各取代基定义相同。 本专利技术还提供了一种优选式I化合物的制备方法，该方法包括：[004引a)当Ri为-C做R2,其中R2为己氧基，制备通式1化合物时，可在碱的存在下，在 适当的溶剂中，使式Π-1化合物与式ΠΙ化合物进行反应形成式IV-1化合物，再将式IV-1 化合物环合制得式1-1化合物， b)步骤a)得到的1-1化合物可进一步经水解转化成R2为居基的1-2化合物，或 者c)步骤b)得到的I-l化合物可进一步经氨化得到R2为氨基的1-3化合物，或者 d)步骤C)得到的1-2化合物可进一步在叔了醇中用叠氮物处理重排得到1-4化 合物。 本专利技术的另一目的是提供通过化合物I有效和高收率的合成化合物V的方法，该 方法包括可将式1-3化合物经hofmann降解重排得到化合物V或将式1-4化合物经脱保护 反应得到化合物V。 采用本专利技术提供的一种新型的式I化合物，且可进一步制备氨柔比星重要中间体 式V化合物，该路线克服了现有技术制备式V化合物的反应缺点及安全问题，无需采用氯化 钟等剧毒试剂，该工艺条件温和，属于环境友好型，操作简便，有利于工业化大生产。【具体实施方式】W下将结合实施例对本专利技术的技术方案及其所产生的技术效果作进一步说明，W 充分地了解本专利技术的目的、技术特征和效果。 实施例1 :2-(2,5-二甲氧基苯基甲叉基）-3-撰基了酸己醋（化合物A) 氮气保护下，依次将甲苯（1320血），2,5-二甲氧基苯甲醒（400. 0g，2. 407mol)， 己醜己酸己醋（3：M. 6g，2. 648mol)，脈巧（22. 93g，0. 269mol)及冰己酸巧5. 95g，53. 3血） 加入到Η颈圆底烧瓶中，揽拌，升温至50~6(TC反应2地。向反应液中加入本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种如下通式I的多取代四氢化萘类化合物单一异构体、异构体混合物或其盐： 其中 R1为带保护基的氨基，带保护基的氨基优选自叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、乙酰基氨基或烯丙基氨基；或为‑C(O)R2，其中R2为羟基、C1‑C12直链或支链烷氧基、C3‑C12环烷氧基、C2‑C12链烯氧基、C2‑C12链炔氧基、C8‑C12链烯基芳氧基、C8‑C12链炔基芳氧基、C6‑C12直链或支链烷基芳氧基、C6‑C12芳基烷氧基、氨基、带保护基的氨基，带保护基的氨基优选叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙基氨基或乙酰氨基； R3和R4各自独立选自氢；酰基，酰基优选甲酰基、乙酰基；C1‑C12直链或支链烷基、C2‑C12链烯氧基、C2‑C12链炔氧基、C6‑C12芳基烷基、C3‑C12环烷基烷基、C3‑C12环烷氧基烷基、C6‑C12芳氧基烷基、C6‑C12芳烷氧基烷基或含有任选自O、S和N与C相连的低级烷基及环烷基； R5和R6各自独立选自氢；卤素，卤素选自碘、溴、氯，磺酰基；氨基或带保护基的氨基，带保护基的氨基优选叔丁氧羰基氨基、苄氧羰基氨基、芴甲氧羰基氨基、烯丙基氨基或乙酰氨基； R7为乙酰基；或为‑C(OR8)(OR9)CH3，R8和R9各自独立选自氢，C1‑C12直链或支链烷基，C3‑C12环烷基，C6‑C12芳基烷基，含有任选自O、S和N与C相连的低级烷基及环烷基；R8与R9与它们连接的氧原子一起形成五元至七元杂环。...

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：钱王科，洪健，王育盛，汪博宇，洪鹏，黄鲁宁，顾虹，
申请(专利权)人：上海科胜药物研发有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31