基于CAIX分级的癌症治疗制造技术

技术编号:12954060 阅读:99 留言:0更新日期:2016-03-02 13:27
本发明专利技术涉及一种用于治疗癌症的靶向碳酸酐酶IX的化合物,其中所述用途包括:定量CAIX表达以及基于所述CAIX表达来确定CAIX评分。本发明专利技术还涉及一种用于诊断、预测和/或分类癌症疾病的方法,所述方法包括定量CAIX表达和确定CAIX评分。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种用于治疗癌症的靶向碳酸酐酶IX的化合物,其中所述用途包括 定量CAIX表达以及基于所述CAIX表达来确定CAIX评分。本专利技术还涉及一种用于诊断、预 测和/或分类癌症疾病的方法,所述方法包括定量CAIX表达和确定CAIX评分。
技术介绍
跨膜蛋白碳酸酐酶IX(CAIX)是碳酸酐酶大家族的一个成员,所述大家族共有催 化二氧化碳向碳酸的可逆水合的能力,从而导致pH的下降(OpavskyR,等人,Genomics 1996,33:480487)。响应于低氧,通过低氧诱导因子-la(HIF-la)的直接转录活化,发 生CAIX基因表达的上调,并且据信其涉入感知和维持含氧量低的细胞的酸性环境,特别是 在肿瘤的含氧量低的区域内(Wykoff等人,CancerRes2000, 60:7075-708 ;Svastova等 人,FEBSLetters2004577:439-445)。 G250抗原与众多癌诸如肾细胞癌密切相关。G250抗原最初被描述为肾癌相关的 抗原(W0 88/08854)。以后,发现它与肿瘤相关的抗原MN(-种具有碳酸酐酶活性的细胞表 面抗原,也被称作CAIX)相同。 在胃粘膜层、肠粘膜层和胆道粘膜层中发现了正常的CAIX表达,在所述位置,它 的生理学作用在于pH调节。除了它的正常表达谱以外,在多种肿瘤中发现了CAIX表达,所 述肿瘤包括宫颈癌、食管癌、结肠直肠癌、肺癌、胰腺癌、胆道癌和肾细胞透明细胞癌(RCC)。 因此,针对CAIX的抗体可以用于癌症治疗。抗-G250抗体描述在例如EP637336、 WO93/18152、W0 95/34650、W0 00/24913、W0 02/063010、W0 04/025302、W0 05/037083、TO 2011/139375和它们的外国相应文件中。此外,WO02/062972描述了产生单克隆抗体G250 的杂交瘤细胞系DSMACC2526。所述单克隆抗体G250识别这样的抗原:其优选地在肾细 胞癌细胞(RCC)的膜上表达,但是不在正常的近端管上皮中表达。所述G250抗体结合抗原 G250,其也称为丽抗原(参见,例如,W0 93/18152)或CAIX(碳酸酐酶IX)。 用于确定CAIX表达的方法是本领域技术人员已知的,且包括、但不限于组 织切片的免疫组织化学染色,其例如描述在Bui等人,ClinicalCancerResearch 2003,9:802-811,Atkins等人,Clin.CancerRes2005,11:3714-3721,US5,989,838、 US6, 004, 535、US6, 093, 548、US7, 524, 634、US7, 851,455 中。这样的方法可以用在人肾透明 细胞癌预测中。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供这样的方法:其使得进一步表征CAIX-相关的癌症疾 病(cancerdisease)和预测使用祀向CAIX的化合物的治疗如何有效和成功成为可 能。根据本专利技术,通过定义新颖的CAIX评分和它在癌症的治疗、诊断、预测和分级 (classification)中的应用实现了该目的。 因而,本专利技术的第一方面涉及一种用于治疗癌症的靶向碳酸酐酶IX(CAIX)的化 合物,其中所述用途包括:定量从要治疗的受试者提供的至少一个肿瘤样品中的CAIX表 达,基于所述肿瘤样品中的CAIX表达来确定CAIX评分,和如果达到预定的(predefined) CAIX评分,则治疗所述受试者。因而,要治疗的癌症的特征在于预定的CAIX评分。 以本专利技术的方式,基于通过肿瘤细胞范围和染色强度的组合描述的CAIX表达,分 别优选地确定或计算CAIX评分。换而言之,在本文使用的CAIX评分中考虑表达CAIX抗原 的肿瘤细胞的量/百分比以及染色的肿瘤细胞的染色强度二者。可以将CAIX表达视作抗 原密度的量度,优选地为遭受要治疗的癌症的患者的肿瘤组织内的CAIX多肽密度的量度, 优选地其中所述癌症是RCC或ccRCC。CAIX评分是描述样品中的标志物(诸如CAIX)的 免疫反应性的量的值。所述评分考虑了染色强度和在特定强度范围染色的细胞的百分比。 通过累加样品(诸如ccRCC癌症的组织切片)中在给定的染色强度染色的细胞的百分比 (0-100)与染色强度(0-3)的乘积,确定所述评分。优选地,可以为特定隔室例如细胞质、 膜、细胞核提供所述评分。还可以利用染色强度的0-4的数值量表来确定评分。在使用0-3 的染色强度的评分的情况下,所述评分是在0-400的范围内,而不是0-300(McClelland等 人,CancerRes. 50:3545-3550, 1990) 〇 具体地,通过下式确定和/或计算CAIX评分: CAIX评分=(0X不具有染色强度的存活肿瘤细胞的百分比)+ (1Χ具有微弱 的可觉察的染色强度的存活肿瘤细胞的百分比)+ (2X具有中等染色强度的存活肿瘤细 胞的百分比)+ (3X具有强染色强度的存活肿瘤细胞的百分比)。例如,具有1的10% 染色强度、2的20 %染色强度和3的20 %染色强度和20 %的未染色细胞的样品具有 (1X10) + (2X20) +(3X20)+ (0X50) = 110 的评分,或者如果计算的话,(IX10/100) +(2X 20/100)+ (3X20/100)+ (0X50/100) = 1. 1〇 CAIX评分可以取0 (没有染色)和300 (具有3+的强度评分的100 %存活肿瘤细 胞)之间的任意值,或0和3,优选地在0. 0和3. 0之间。 在本专利技术的上下文中,通过存活肿瘤细胞的百分率和它们的染色强度的指示,在 根据本专利技术的CAIX评分公式中考虑"肿瘤细胞范围"或表达CAIX抗原的肿瘤细胞的量。通 过本领域技术人员已知的方法,可以计数或确定存活肿瘤细胞。例如,通过视觉计数或计算 机辅助的程序诸如自动成像系统,可以确定细胞的数目和/或各个百分率。 将作为CAIX评分的一部分的肿瘤细胞范围分级进四级(four-tired)换算系数 (0、1+、2+和3+)。换算系数0衍生自与对照样品可比较的CAIX染色,且代表CAIX表达的 缺乏。换算系数1+至3+衍生自表达CAIX的肿瘤细胞的平均样品,其显示了从几乎不能觉 察至强烈的肿瘤细胞染色。经常,具有本领域一般技术的组织学家或病理学家通过用眼进 行常规分析可以做出分级(Cregger等人,Arch.Pathol.Lab.Med.,2006, 130:1026-1030)。 染色强度的绝对值可以取决于例如施加的染色试剂、要染色的肿瘤组织等。但是,除了别的 以外,通过使用以上包含等级+1至+3的评级系统,可以克服该问题。 肿瘤细胞中的染色强度几乎成比例地从几乎不能觉察的染色增加至强烈染色。 根据染色强度的这种线性增加,将表达CAIX的肿瘤细胞分成3个具有从1+至3+的标度 (scaling)的组,染色强度的各个增加对于每个组而言是相同的。换而言之,将存活的肿瘤 细胞分成具有微弱的或几乎不能觉察的染色强度(标度1+)、中等染色强度(2+)和强染色 强度(3+)的细胞。 -旦已经为特定染色剂和定义参考系的肿瘤细胞的平本文档来自技高网
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【技术保护点】
一种用于治疗癌症的靶向碳酸酐酶IX(CAIX)的化合物,其中所述用途包括:定量从要治疗的受试者提供的至少一个肿瘤样品中的CAIX表达,基于所述肿瘤样品中的CAIX表达来确定CAIX评分,和如果达到预定的CAIX评分,则治疗所述受试者。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员:O·威尔赫姆P·贝文B·福尔P·克洛普弗
申请(专利权)人:威丽克斯股份公司
类型:发明
国别省市:德国;DE

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