本发明专利技术的课题是提供作为药品原料有用的杂环化合物的高效的制造法。解决手段涉及以作为药品原料市售的N-(3-乙酰-4-羟基苯基)丁酰胺(化合物(1’))等为起始原料，制造具有喹啉环和苯并吡喃环的2,2,7,9-四甲基-2H-吡喃并[2,3-g]喹啉(化合物(6))的新的制造法，以及以通过盐化进行精制为特征的化合物(6)的精制法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及杂环化合物，特别是由下述式（6)表示的2,2,7,9-四甲基-2!1-吡喃 并喹啉的制造方法。
技术介绍
已知-7-羟甲基-2, 2, 9-三甲基-4-(苯乙胺基）-3,4-二氢-2H-吡喃 并喹啉-3-醇（化合物（9))显示抗心律失常作用，有作为药品使用的可能性（例 如参照专利文献1)。 作为化合物（9)的制造方法，已知例如将下述所示的2, 2-二甲基-2H-苯并吡 喃-6-胺（化合物（5))和2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并喹啉（化合物（6))作为 制造中间体的制造方法。 上述化合物（6)可以通过例如以下的步骤来制造：首先如下所述，使1-氟-4-硝 基苯（化合物（10))与2-甲基-3-丁炔-2-醇（化合物（11))反应来制造1-((2-甲 基-3- 丁炔-2-基）氧基）-4-硝基苯（化合物（12))(例如参照专利文献2)。接着通过加 热该化合物（12)向2, 2-二甲基-6-硝基-2H-苯并吡喃（化合物（13))衍生（例如参照 非专利文献1、非专利文献2)。将得到的化合物（13)的硝基在催化剂存在下还原，从而得 到2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺（化合物（5))(例如参照专利文献3)。进一步使该化 合物（5)与3-戊烯-2-酮（化合物（8))反应（喹啉环化），得到化合物（6)(例如参照专 利文献1、非专利文献3)。 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :国际公开第2005/090357号小册子 专利文献2 :国际公开第2004/035520号小册子 专利文献3 :国际公开第2004/020428号小册子 非专利文献 非专利文献 I :Journal of Med. chem.，34 (5)，1570, 199L 非专利文献 2 :Synthesis, (6)，707, 1995. 非专利文献 3 :Tetrahedron, 53(17)，6001，1997.
技术实现思路
专利技术所要解决的课题 然而，上述的制造方法在工业化方面存在使化合物（10)与化合物（11)反应直至 得到化合物（13)为止的反应需要长时间、在还原化合物（13)的硝基时使用铂、钯等高价贵 金属催化剂因而在制造成本这点上不利等诸多问题点，要求能够解决这些问题的杂环化合 物的新的制造方法。 即本专利技术的目的是提供作为杂环化合物的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并 喹啉的制造方法。 用于解决课题的手段 本专利技术人等深入研究，首先发现了作为2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并喹 啉（化合物（6))的制造中间体的2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺（化合物（5))的高效 的新合成方法。进一步，本专利技术人等发现了涉及由化合物（5)得到化合物（6)的工序，能够 以高效率得到高纯度化合物（6)的制造方法，从而完成了本专利技术。 BP，本专利技术以以下的（I)~（VIII)为特征。 (I)由以下（a)~⑷的工序构成的2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺的制造方 法，其中，在以下的式（1)~（4)中，R1表示C P6烷基， (a)使由式⑴表示的化合物与丙酮反应，得到由式⑵表示的苯并二氢吡 喃-4-酮环衍生物的工序， (b)将得到的苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物还原，得到由式⑶表示的醇衍生物的 工序， (c)将得到的醇衍生物脱水，得到由式⑷表示的苯并吡喃环衍生物的工序， (d)将得到的苯并吡喃环衍生物水解，得到由式（5)表示的2, 2-二甲基-2H-苯并 吡喃-6-胺的工序， (II)根据⑴所述的制造方法，R1是正丙基。 (III)由以下（e)~（f)的工序构成的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并喹 啉的制造方法， (e)使由式（5)表示的2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺通过与3-戊烯-2-酮的 反应而环化，得到由式（6)表示的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并喹啉的工序， (f)将得到的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并喹啉盐化，形成2, 2, 7, 9-四 甲基-2H-吡喃并喹啉盐的结晶，将该盐的结晶中和，得到更高纯度的2, 2, 7, 9-四 甲基-2H-吡喃并喹啉的工序。 (IV)根据（III)所述的制造方法，其特征在于，在工序（f)中，通过使用了马来酸 的盐化，生成由下述式（7)表示的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并喹啉马来酸盐， (V)由以下的（a)~（f)的工序构成的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并喹 啉的制造方法，其中，在以下的式（1)~（4)中，R1表示C 烷基， (a)使由式⑴表示的化合物与丙酮反应，得到由式⑵表示的苯并二氢吡 喃-4-酮环衍生物的工序， (b)将得到的苯并二氢吡喃-4-酮环衍生物还原，得到由式⑶表示的醇衍生物的 工序， (c)将得到的醇衍生物脱水，得到由式（4)表示的苯并吡喃环衍生物的工序， ⑷将得到的苯并吡喃环衍生物水解，得到由式（5)表示的2, 2-二甲基-2H-苯并 吡喃-6-胺的工序， (e)使得到的2, 2-二甲基-2H-苯并吡喃-6-胺通过与3-戊烯-2-酮的反应而环 化，得到由式（6)表示的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并喹啉的工序， (f)将得到的2, 2, 7, 9-四甲基-2H-吡喃并喹啉盐化，形成2, 2, 7, 9-四 甲基-2H-吡喃并喹啉盐的结晶，将该盐的结晶中和，得到更高纯度的2, 2, 7, 9-四 甲基-2H-吡喃并喹啉的工序。 (VI)由式（2'）表示的化合物， (VII)由式（3'）表示的化合物， (VIII)由式（4'）表示的化合物， 专利技术的效果 根据本专利技术，能够提供时间比现有的制造方法短且变为低成本、适合工业规模上 的制造的。【具体实施方式】 以下进一步对本专利技术进行说明。此外，本专利技术不受以下的实施方式限定，可以在本 申请权利要求书所记载的专利技术的范围内进行各种变形而实施。 本说明书中"η-"表示正，" i-"表示异，" S-"表示仲，" t-"表示叔。 在本说明书中，所谓C1 6烷基，是指碳原子数1~6的烷基。前述烷基可以是直链 状的，也可以是分支状的。作为它的例子，可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁 基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。 R1中的C i 6烷基优选为C 2 4烷基（碳原子数2~4的烷基），更优选为乙基、正丙 基、正丁基或异丙基，进一步优选为正丙基。 本专利技术的制造方法所包含的各制造工序的概要示于以下的流程。其中，在下述流 程中，作为化合物（1)~化合物（4)的具体例子，记载了式（1)~（4)中的R 1为正丙基的 化合物（Γ )~化合物（4'），且记载了使用马来酸形成化合物（6)的盐的例子。 以下，在本说明书中，根据需要将工序（i)称为"苯并二氢吡喃-4-酮环化工序"、 工序（ii)称为"还原工序"、工序（iii)称为"脱水工序"、工序（iv)称为"水解工序"、工序 (V)称为"喹啉环化工序"、工序（vi)称为"盐化工序"、工序（vii)称为"中和工序"。另外， 工序⑴的反应称为"苯并二氢吡喃-4-酮环化反应"、工序（ii)的反应称为"还原反应"、 工序（iii)的反应称为"脱水反应"、工序（iv)的反应称为"水解反应本文档来自技高网...
【技术保护点】
由以下(a)～(d)的工序构成的2,2‑二甲基‑2H‑苯并吡喃‑6‑胺的制造方法，其中，在以下的式(1)～(4)中，R1表示碳原子数1～6的烷基，(a)使由式(1)表示的化合物与丙酮反应，得到由式(2)表示的苯并二氢吡喃‑4‑酮环衍生物的工序，(b)将得到的苯并二氢吡喃‑4‑酮环衍生物还原，得到由式(3)表示的醇衍生物的工序，(c)将得到的醇衍生物脱水，得到由式(4)表示的苯并吡喃环衍生物的工序，(d)将得到的苯并吡喃环衍生物水解，得到由式(5)表示的2,2‑二甲基‑2H‑苯并吡喃‑6‑胺的工序，
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：长屋昭裕，吉野円香，吉野弘展，
申请(专利权)人：日产化学工业株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP
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