公开了式(I)化合物，其中R1、R2和Y如式中所定义，该化合物是杰纳斯激酶(JAK)的抑制剂，本身作为免疫抑制剂，可用于器官移植、狼疮、多发性硬化、风湿性关节炎、牛皮癣、I型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自体免疫性甲状腺机能紊乱、溃疡性结肠炎、局限性回肠炎、阿尔茨海默氏病、白血病和其他自身免疫疾病的治疗。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药
，涉及一类杰纳斯激酶抑制剂，及药学上可接受的盐，其 水合物。本专利技术还涉及送些化合物的制备方法及其应用。
技术介绍
本专利技术涉及一类杂环化合物，它们是杰纳斯激酶（W下也称之为JAK)的抑制剂， 本身作为免疫抑制剂，可用于器官移植排斥、狼疮、多方性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癖、 I型糖尿病和并发症，癌症、哮喘、特发性皮炎、自体免疫性甲状腺机能奈乱、溃瘍性结肠炎、 局限性回肠炎、阿尔茨海默氏病、白血病和其他需要免疫抑制剂的适应征的治疗。 本专利技术也涉及在哺乳动物、尤其是人的上述适应征治疗中使用该化合物的方法， 基可用于该方法的药物组合物。 杰纳斯激酶（JAK)家族在涉及免疫应答的细胞增殖和功能的细胞因子-依赖性调 节中起作用。目前，有四种已知的哺乳动物JAK家族成员；JAKU也称为Janus激酶-1)、 JAK2 (也称为Janus激酶-2)、JAK3 (也称为Janus激酶，白细胞JAKL;kJAK和Janus激 酶-3)和TYK2 (也称为蛋白-酪氨酸激酶2)。JAK蛋白的大小范围在120-140kDa且包含 7个保守的JAK同源性（JH)结构域；其中之一为功能性催化激酶结构，而另一个为假性激 酶（pseudokinase)结构域，其有效的发挥调节功能和/或作为STATs的停泊位点起作用。
技术实现思路
本专利技术涉及下式化合物 或其药学上可W接受的盐，其中[000引 R1可选自氨、因代、似-C6)快基、Η氣甲基、（C1-C6)烷基、（C1-C6)烷基（C6-C10) 芳基、（C6-C10)芳基、（巧-C9)杂芳基和氯基； R2 可选自（C1-C6)烷基、（C6-C10)芳基、（C1-C6)烷基（C6-C10)芳基； Υ是碳、氮或者氧。 本专利技术也涉及式I化合物的药学上可W接受的酸加成盐。用于制备上述本专利技术碱 化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒的酸加成盐的郝些，也就是含有药学上 可W接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氨漠酸盐、氨贿酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氨盐、磯酸 盐、酸式磯酸盐、己酸盐、乳酸盐、巧樣酸盐、酸式巧樣酸盐、就是酸盐、酒石酸氨盐、玻巧酸 盐、马来酸盐、富马酸盐、葡萄糖酸盐、糖二酸盐、苯甲酸盐、甲礙酸盐、己礙酸盐、苯礙酸盐、 对甲苯礙酸盐和扑酸盐（即1，Γ-亚甲基双（2-居基-3-蔡甲酸盐））。 本专利技术化合物包括式I化合物的所有旋转异构体W及scelemic混合物。 优选的式I化合物包括其中R1是氨、因代、（C2-C6)快基、Η氣甲基、（C1-C6)焼 基、（C1-C6)烷基（C6-C10)芳基、（C6-C10)芳基、（C5-C9)杂芳基和氯基；R2 可选自（C1-C6)烷基、（C6-C10)芳基、（C1-C6)烷基（C6-C10)芳基；Υ是碳、氮或者氧； 具体优选的式I化合物包括如下： 2-(3-(3-(7护化咯巧，3-(1]嚼巧-4-基）-1护化哇巧，4-6]化巧-1-基）-1-(甲 礙基）叮了巧-3-基）己腊；嚼巧-4-基）-1Η-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊；2-(3-巧-氣- 3-(7H-化咯嚼巧-4-基）-lH-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊； 2-(3-(5-氯-3-(7H-化咯嚼巧-4-基）-lH-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊； 2-(3-(5-漠-3-(7H-化咯嚼巧-4-基）-lH-化哇巧，4-b]化 巧-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊； 2-(3-(3-(7护化咯巧，3-(1]嚼巧-4-基）-1护化哇化嗦-1-基）-1-(甲 礙基）叮了巧-3-基）己腊； 2-(3-(5-甲基-3-(7H-化咯嚼巧-4-基）-lH-化哇化 嗦-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊； 2-(3-(5-氣-3-(7H-化咯嚼巧-4-基）-lH-化哇化 嗦-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊；2-(3-(5-氯-3-(7H-化咯嚼巧-4-基）-lH-化哇化 嗦-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊； 2-(3-(5-漠-3-(7H-化咯嚼巧-4-基）-lH-化哇化 嗦-1-基）-1-(甲礙基）叮了巧-3-基）己腊； 本专利技术也涉及药物组合物，用于（a)治疗或预防选自下组的疾病或症状；器官移 植排斥、狼疮、多方性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癖、I型糖尿病和并发症，癌症、哮喘、特发 性皮炎、自体免疫性甲状腺机能奈乱、溃瘍性结肠炎、局限性回肠炎、阿尔茨海默氏病、白血 病和其他自体免疫疾病，或化）抑制包括人在内的哺乳动物的杰纳斯激酶（JAK)，该组合化 合物包含对送类疾病或症状有效量的式I化合物或其药学上可W接受的盐和药学上可W 接受的载体。[002引本专利技术也涉及用于抑制包括人在内的哺乳动物的杰纳斯激酶（JAK)的方法，包括 将有效量的式I化合物或其药学上可W接受的盐对所述哺乳动物给药。 本专利技术也涉及用于包括人在内的哺乳动物中治疗或预防选自下组的疾病或症状 的方法；器官移植排斥、狼疮、多方性硬化、类风湿性关节炎、牛皮癖、I型糖尿病和并发症， 癌症、哮喘、特发性皮炎、自体免疫性甲状腺机能奈乱、溃瘍性结肠炎、局限性回肠炎、阿尔 茨海默氏病、白血病和其他自体免疫疾病，该方法包括将治疗该症状有效量的式I化合物 或其药学上可W接受的盐单独或与T-细胞免疫抑制剂或抗炎剂联合对所述哺乳动物给 药。 专利技术的详细说明 下列反应方案阐述本专利技术化合物的制备方法。除非另有指定，反应方案和随后讨 论中的R1、R2和Y是如上所定义的。方案1 在方案1的反应步骤1中，式II的3-漠-化哇并杂环化合物转换成Η苯甲基保 护的式III化合物，方法是在一种碱的存在下，如Η己胺，化巧，Ν，Ν-二甲基-4-氨基化巧， 氨化钢或碳酸钟， 在一种极性非质子性溶剂中，例如二氯甲焼，二甲基甲醜胺或者四氨巧喃，用Η苯 基氯甲焼处理II。将反应混合物在约0C至约100C之间的温度、优选5(TCW下揽拌约1小 时至14小时、优选2小时。 在方案1的反应步骤2中，式III的3-漠化哇并杂环化合物转化成对应的式IV 的3-测酸醋化哇并杂环化合物，方法是使III与联测频哪醇醋或者频哪醇测焼偶联。方法 是在一种铅催化剂存在下，如Pd(P化3) 4,Pd(化pf) 2C12,或有机铅试剂加上适当的麟配体， 如醋酸铅加Η环己基麟或Η叔了基麟，在一种碱的存在下，如Η己胺、化巧、醋酸钟、醋酸钢 或无机碱，如氨氧化钟、氨氧化钢或碳酸钟，在一种极性非质子性溶剂中、例如二氧六环、二 甲基甲醜胺， 甲苯或者四氨巧喃，在约25°C至约100C之间的温度、优选10(TCW下进行。经典 的反应时间是约1小时到约24小时之间，优选约16小时。 在方案1的反应步骤3中，式IV化合物转化成相对应的式VI化合物，方法是使化 合物IV与化合物V在有机金属铅存在下进行偶联反应。方法是在一种铅催化剂存在下，女口 Pd(P化3) 4,Pd(化pf) 2C12,或有机铅试剂加上适当的麟配体，如醋酸铅加Η环己基麟或Η 叔了基麟，在一种碱的存在下，如Η己胺、化巧、醋酸钟、醋酸钢或无机碱，如氨氧化钟、氨 氧化钢本文档来自技高网...
【技术保护点】
下式化合物 或其药学上可以接受的盐，其中 R1可选自氢、卤代、(C2‑C6)炔基、三氟甲基、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷基(C6‑C10)芳基、(C6‑C10)芳基、(C5‑C9)杂芳基和氰基； R2可选自(C1‑C6)烷基、(C6‑C10)芳基、(C1‑C6)烷基(C6‑C10)芳基； Y是碳、氮或者氧。
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：任婧，
申请(专利权)人：任婧，
类型：发明
国别省市：北京;11
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