本发明专利技术公开了适用于固体、半固体或液体剂型的去氧肾上腺素颗粒。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及适用于固体、半固体或液体剂型的去氧肾上腺素颗粒。去氧肾上腺素 颗粒可进行包覆，并在延长的时间段以可提供药学上合适的血浆浓度的速率释放去氧肾上 腺素。本专利技术还涉及制造包含去氧肾上腺素颗粒的剂型的过程，以及减轻人类受检者鼻充 血和呼吸器不畅的口服剂型的方法。该剂型还可包含一个或多个另外的治疗活性剂，其选 自抗组胺剂、减充血剂、止痛药、抗炎剂、退热药、镇咳剂和祛痰药。
技术介绍
去氧肾上腺素是一种强效的血管收缩剂，同时具有直接和间接的拟交感神经作用 。主要且直接的影响是对α?-肾上腺素受体的激动作用。刺激位于鼻腔 粘膜容血血管（毛细血管后微静脉）的α1-肾上腺素受体会引起血管收缩、血容量下降和 鼻腔黏膜体积减小（减轻鼻充血）。收缩的血管允许较少的流体进入鼻子、 喉咙和窦衬里，使得鼻膜炎症减轻以及粘液产物减少。因此，通过收缩主要 位于鼻腔通道中的血管，去氧肾上腺素使得鼻充血减轻。 去氧肾上腺素是I类（大体认为是安全有效的（GRASE))非处方（0TC) 口服鼻腔 减充血剂。去氧肾上腺素于20世纪60年代面市，并且从1966年开始在美国被广泛使用。 盐酸去氧肾上腺素被广泛用于成人和儿童的0TC咳嗽和感冒药中，供成人和儿童用于暂时 缓解由于感冒、花粉病或其他上部呼吸道过敏（过敏性鼻炎）引起的鼻充血。它可以l〇mg 片剂的形式商购获得，用于成人口服。给药方法是每四小时一次l〇mg的剂量，24小时内不 超过60mg(六次的剂量）。完整的信息可在被批准药物的0TC专著标签上获得。 去氧肾上腺素的化学名称为（R)-l-(3-羟基苯）-2-甲基乙醇胺，可作为盐酸盐的 形式商购获得。其经验式为C9H13N02 ·HC1，分子量为203. 67。该化合物是一种白色至灰 白色的结晶粉末，具有以下化学结构： 去氧肾上腺素代谢的主要途径是与硫酸结合（主要在肠壁）和由单胺氧化酶的A 和B两种形式的氧化脱氨。也会发生葡糖苷酸化，但程度较轻。在一项研究 中，在口服给药30mg剂量八小时内，去氧肾上腺素代谢为硫酸去氧肾上腺 素、间羟基马来酸、去氧肾上腺素-葡糖苷酸和间羟基硫酸苯乙二醇，分别为剂量的47%、 30%、12%和6%。脱氨基作用是静脉注射去氧肾上腺素后的主要代谢途径，而硫酸结合则是口服后的主要途径。人的去氧肾上腺素的I相和II相代谢物如下 所示。示意图中的百分比值是指Ibrahim报道的口服剂量百分比。 用于成人的速释去氧肾上腺素的临床试验药效数据表明，去氧肾上腺素是一种有 效的鼻腔减充血剂。 对乙酰氨基酚是对氨基苯酚衍生物，具有止痛和退热的活性。它用于与感冒、背 痛、头痛、牙痛、经期痉挛和肌肉疼痛相关的轻微疼痛的暂时缓解；以及用于轻微关节炎疼 痛的暂时缓解和发热的减少。在美国，对乙酰氨基酚的成人剂量为每四至六小时lOOOrng，在 24小时内的最大量为4000mg。延释对乙酰氨基酚的成人剂量为每八小时1300mg，在24小 时内的最大量为3900mg。 对乙酰氨基酚主要由肝脏代谢，经由三个主要平行途径：葡糖苷酸化、硫酸盐化和 氧化。葡糖苷酸化和氧化途径两 者遵循一级速率过程，这意味着被代谢的对乙酰氨基酚的浓度随其在肝脏中的浓度增加而 增加。硫酸盐化途径遵循Michaelis-Menten动力学，这意味着当其在肝脏中的浓度增加到 饱和水平之上时，被代谢的对乙酰氨基酚的浓度保持恒定。 对乙酰氨基酚的代谢示意图如下所示。在尿液中排出小于9%的治疗剂量为不变 的。主要代谢途径为葡糖苷酸化，其中对乙酰氨基酚剂量的47%至62%与 葡糖苷酸结合。这些葡糖苷酸结合物是非活性且无毒的，并且被分泌到 胆汁中并通过尿液排出。葡糖苷酸结合物主要由葡糖醛酸基转移酶的一种同种型（UGT1A6) 催化，该酶含有尿苷5'-二磷酸葡萄糖醛酸作为主要辅因子。 对乙酰氨基酚代谢的第二个主要途径是硫酸盐化，其中剂量的25%至36%与硫 酸盐结合。这些硫酸盐结合物也是非活性且无毒的，并易于随尿液排出 体外。硫酸盐化由磺基转移酶介导，该酶是异质的胞质酶，并且3'-磷酸腺苷5'-磷酸 盐为辅因子。对乙酰氨基酚硫酸盐化的速率控制在于磺基转移酶的活性，而不是硫酸盐的 消耗。 第三个途径是氧化，其中对乙酰氨基酚剂量的5%至8%通过细胞色素P-450酶系 统代谢。主要负责对乙酰氨基酚代谢的细胞色素P-450同功酶是CYP2E1。 当对乙酰氨基酚被CYP2E1代谢时，它形成高活性的中间体N-乙酰基对苯醌亚胺（NAPQI)。 因为NAPQI是高活性的，它既不能在肝脏外测量，也不能积聚。此中间体因肝细胞中谷胱甘 肽的储存而快速失活，形成半胱氨酸和硫醇结合物，它们都是非活性且无毒的。这些结合物随尿液排出。 需要较低频率的去氧肾上腺素的递送。较低频率的施用可使患者的顺应性改善。 另外，与施用多倍剂量的常规速释制剂时所看到的波动相比，恒定的活性组分治疗血浆水 平可能更有效且甚至高效。持续有效的水平可以降低在血浆水平高峰值下观察到的副作用 的严重程度和频率。因此，去氧肾上腺素制剂可以较低频率施用，例如，根据需要每6、8、12、 16、20或24小时施用一次。 还需要使去氧肾上腺素的持续时间与活性相匹配，以提供比速释去氧肾上腺素更 长的持续时间。 授予Schering-PloughCorporation的已公布的美国专利申请20070281020公开 了对人类受检者施用一种缓释片剂，该片剂包含30mg去氧肾上腺素、羟丙基甲基纤维素、 羧甲基纤维素钠、KollidonCL-M、胶态二氧化硅和硬脂酸镁，并将该缓释片剂与三倍剂量 的10mg速释去氧肾上腺素进行比较。 授予McNeil-PPC，Inc.的美国专利8, 282, 957公开了包衣去氧肾上腺素颗粒及 其在药物剂型（包括含有对乙酰氨基酚的剂型）中的使用，此颗粒含有具有第一包衣层 和第二包衣层的盐酸去氧肾上腺素、改性淀粉和EudragitNE30D?，其中第一包衣层包含 EudragitRSP0、乙酰柠檬酸三丁酯和硬脂酸镁并且第二包衣层包含EudragitNE30D?、 EudragitFS30D?、硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和二甲基硅油。 授予WarnerLambertCompany的美国专利6, 001，392公开了一种药物/树脂复 合物，该复合物包含与二乙烯基苯交联的有包衣和无包衣的Amberlite?IR69混合物。 授予Schering-Plough Corporation的已公布的美国专利申请20100068280公开 了缓释形式的包含去氧肾上腺素的药物剂型。根据一个实施例，在生物等效性研究中，将含 有30mg去氧肾上腺素、乳糖一水合物、Methocel K100M CR、KlucelEXF和硬脂酸镁的单剂 量去氧肾上腺素片剂与相隔4小时给药的两个10mg去氧肾上腺素速释片剂进行比较。 授予Sovereign Pharmaceuticals的已公布的美国专利申请20050266032和 20060057205公开了含有去氧肾上腺素的药物剂型。根据一个实施例，将去氧肾上腺素 结合到采用例如聚苯乙烯磺酸钠的离子交换树脂复合物中，并包覆迟释聚合物，例如， Eudrag丨ΓL100、K〇iW〇n?MAE本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种药物树脂复合物，包含去氧肾上腺素和阳离子聚苯乙烯磺酸盐，其中在与所述去氧肾上腺素混合之前，所述阳离子聚苯乙烯磺酸盐包括约74μm至约177μm的粒度。
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：DY李，SP李，
申请(专利权)人：强生消费者公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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