铁的新给药方式以及适用于该目标的新制剂制造技术

本发明专利技术涉及一种二价铁的新给药方式和新给药方案，用于治疗缺铁，同时减小毒副作用，并且涉及含有二价铁化合物的新制剂，所述新制剂适于通过颊内吸收优选通过舌下吸收释放铁，所述新制剂实现了这些目的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于缺铁治疗的二价铁的新给药方式和新给药方案，并且涉及含有二 价铁化合物的新制剂，该新制剂适用于通过颊内吸收，优选通过舌下吸收地释放铁。
技术介绍
铁代谢具有特殊性，其受吸收控制而不受排泄控制：铁主要通过粘膜细胞和皮肤 细胞的损失（每天约lmg)消除。我们体内的铁总量为约4000mg，其中略超过2000的铁在 红细胞和它们的前体中，以及1600~1800mg为储存的形式，而在血清中可发现的铁的量为 约 4mg。 通常不仅仅是由在肠道水平铁吸收不良所导致的铁缺乏或缺铁（hyposideremia) 是在儿童或成人中发展形成贫血的最大原因之一。据计算，全球约有7.5亿人（Umbreit J.，Am.J.Hematol. 2005 ;78:225_231;KillipS.，BennetJ.Μ.，ChambersM.D.，Am.Fam. Physician2007 ;75:671-678)受此营养缺乏症的影响，特别是儿童，其中铁缺乏症可引起 严重的认知障碍，或者生育或妊娠妇女，其中铁缺乏症可引起早产和胎儿死亡。这种缺乏症 通常通过给药二价或三价铁进行治疗。盐或复合物形式的二价铁一般是口服给药（即，在 胃肠道水平吸收），而三价铁仅以复合物的形式口服给药（即，在胃肠道水平吸收）和胃肠 外给药。用二价铁治疗 用二价铁（即Fe(II)，Fe2+或Fe++)的盐或复合物进行口服抗缺铁治疗（即，在 胃肠道水平吸收），尽管通常有效，但其特点是严重限制了其用途的一些副作用。硫酸亚 铁、抗坏血酸亚铁或其它盐/复合物，例如葡糖酸亚铁或柠檬酸亚铁的口服给药具有在胃 水平不能忍受的第一副作用，其引起导致恶心、呕吐、上腹部疼痛，从而经常会遇到患者拒 绝该疗法。而且，在十二指肠-空肠的肠部分二价铁易于氧化（在中性-碱性环境中，铁 最稳定的氧化态是三价铁），引起吸收的急剧下降，这通过增加剂量来补偿，这反过来又增 加在胃水平的副作用并且不仅仅是这些。这实际上导致另一缺陷，这甚至是更严重的，即 全身水平的毒性。在治疗缺铁性贫血中，特别是慢性缺铁性贫血，特别是用于延长的时间 间隔，例如两周至六个月，根据疾病的严重性和使用的制剂类型，口服给药二价铁的最大剂 量对于人类患者每天在150mg~450mg之间摆动。被吸收的铁通常被蛋白质（转铁蛋白 是主要的铁载体之一）携带并储存在缺铁的细胞中；然而，如果被吸收的铁的量使得转铁 蛋白饱和（或者如果吸收比转铁蛋白的复合速率快），并且使得作为三价铁的离子化形式 在血液中循环，就会发生毒性条件。这种非转铁蛋白结合的过多之量（所谓的游离铁或 "NTBI"-非转铁蛋白结合的铁）通过引起活性氧类化合物诸如超氧阴离子（02-)，过氧化 氢（H202)或羟基自由基（0H·)的形成使其毒性显现，所有这些都能够通过氧化蛋白质、月旨 质和DNA本身而损害细胞（GutteridgeJ.M.Lipidperoxidationandantioxidantsas biomarkersoftissuedamage.Clin.Chem. 1995 ；41:1819-1828；StadtmanE.R. ,Berlett B.S.Reactiveoxygen-mediatedproteinoxidationinaginganddisease.Chem. Res.Toxicol. 1997 ； 10:485-494；DeanR.T. ,FuS.,StockerR.etal.Biochemistry andpathologyofradical-mediatedproteinoxidation.Biochem.J. 1997 ；324(Pt 1) :1-18；HenleE.S. ,LinnS.Formation,prevention,andrepairofDNAdamageby iron/hydrogenperoxide.J.Biol.Chem. 1997 ；272:19095-19098；ToyokuniS.Ironand carcinogenesis:fromFentonreactiontotargetgenes.RedoxRep. 2002 ;7:189-197)〇 二价铁的这种毒性既可以发生在成人中也可以发生在儿童中，其中结果可能甚至 是致命的。 因此，在这些情况下，患者快速达到比所需水平高的血清铁水平，进入缺铁的状 态；在这些条件下，患者暴露于由铁的高血液水平而导致的氧化应激中〇 这些年来，口服给药铁硫酸盐或其它二价铁盐之后有大量儿童由于缺铁而导致死亡。遗 憾的是，这些死亡表明口服给药二价铁的治疗窗口的定义必然导致大量困难（Reissmann K.R，ColemanT.J，BudaiB.S.和L.R.Moriarty，（1955) 10:35-45;Edito;rial:Acute ironpoisoninginchildren.Canad.M.A.J. 66:278, 1952. ；Swift,S.C. ,Cefalu,V.和 Rubell,Ε·B.:Ferroussulfatepoisoning.J.Pediat. 40:6, 1952 ;Duffy,T.L.和Diehl,A. M.:Ferroussulfatepoisoning.J.Pediat. 40:1,1952)。在许多出版物中，将Fe++口服给 药的毒性的一部分归因于其对肠道粘膜的直接作用，这使组织坏死，具有严重的出血事件 (Spencer,I.0.B.:Ferroussulfatepoisoninginchildren.Brit.M.J. 2:1112, 1951)〇 用三价轶治疗 不同于还原的铁，三价铁（即？6(111)，？63+或？6 +++)只能在明显低于2.0的极度 酸性的pH水平下吸收，因为只有在这些条件下它作为阳离子是稳定的而不沉淀。因此，口 服给药（即，在胃肠道水平吸收）三价铁盐没有应用，因为十二指肠-空肠肠道（其归属为 铁吸收的部分）接近于中性的pH引起铁的沉淀，使得铁吸收是不可能的。通过使用复合剂 如柠檬酸根阴离子，m)TA以及其它一或单糖和二糖（其也是通过复合，甚至能够使氧化氢 氧化物（FeOOH)形式的三价铁溶解），三价Fe的口服给药成为可能。因此，在这些条件下， 在上述复合物中含有的三价Fe，因为在十二指肠-空肠道水平不沉淀，保持了对于胃肠道 吸收的生物利用度，并因此可用于口服给药。 而且，这些口服给药的Fe+++复合物不产生Fe++盐的副作用。 然而，在开发这些复合物中观察到的缺点与在健康志愿者中研究其药代动力 学的困难有关。事实上，这些化合物吸收的程度取决于所述个体增加铁水平的需求 (W.Forth和S.G.Schafer,Arzneim.-Forsch./Drug.Res. 37(1)，Nrla:96-99 (1987); P.Geisser和A.Muller,Arzneim.-Forsch./Drug.Res. 37(1)，Nrla: 100-104 (1987); P.Geisser和A.Muller,Arzneim.-Forsch./Drug.Res. 34 (II)，Nr11:1560-156本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种二价铁化合物，所述二价铁化合物的用途是通过颊内吸收给药至患者用于缺铁治疗，其中，所述给药伴随有指示所述患者避免在将含有所述二价铁化合物的制剂放置在口腔内后至少30秒的时间段内吞咽含有所述二价铁化合物的制剂和/或唾液而发生，所述用途以包括在对于人类患者每天1mg～90mg二价Fe的区间内的剂量提供二价铁的给药，以对于同等程度的转铁蛋白饱和度的增加，相对于胃肠道给药，降低游离的非转铁蛋白结合的铁的起始值。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：帕特里齐亚·桑蒂，D·博斯，A·拉皮尼·萨彻蒂，E·马齐，克里斯提那·帕杜拉，
申请(专利权)人：倍尔福股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT