一种制备利奥西呱的方法技术

本发明专利技术公开了一种制备利奥西呱的新方法，包括如下步骤：制备结构式V所示的中间体N-取代苄基-N-甲基-2-氨基丙二腈，制备结构式III所示的5-(N-甲基)(R取代)苄氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺，制备结构式II所示的5-甲氨基-2-[1-(2-氟苄基)-1H-吡唑并[3,4-b]吡啶-3-基]嘧啶-4,6-二胺，制备结构式I所示的利奥西呱。该方法得到的利奥西呱产率和纯度很高，有效地减少了副反应的发生，节约了生产成本。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物合成领域，具体设及一种制备抗血栓栓塞性疾病药物利奥西狐 (；Riociguat)的新方法。 技术背景 W02] 利奥西狐，英文名称Riociguat，中文名称为4,6-二氨基-2-化晚-3-基]-5-喀晚基（甲基）氨基甲酸甲醋、或者N--1H-化挫并巧，4-B]化晚-3-基]-5-喀晚基]-N-甲基氨基 甲酸甲醋，其结构式如式I所示，CAS号为625115-55-1，该化合物最先报道于W003095451， 作为可溶性鸟巧酸环化酶的刺激剂起作用，且可W作为药剂用于预防或治疗屯、血管疾病， 例如用于治疗高血压及屯、脏衰竭、稳定及不稳定的屯、绞痛。该药物由拜耳公司开发，用于治 疗慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH)、肺动脉高压（PAH)，2013年被FDA批准上市。 专利W003095451中首先公开了一条利奥西狐的合成路线，如下所示， 阳0化] 其中需要经过4, 5,6-Ξ氨基喀晚化合物VI中的5号位氨基与氯甲酸甲醋反应得 到中间体喀晚氨基甲酸醋VII，最后采用舰甲烧等在氨基甲酸醋上进行选择性烷基化来得 到目标物利奥西狐I。该条路线由于在喀晚环上同时存在Ξ个氨基，烷基化必然存在反应选 择性问题，导致非目标氨基甲基化或者烷基化反应，产生结构和理化性质与利奥西狐相似 的杂质比如VI中的4号位和/或6号位氨基与氯甲酸甲醋反应后得到的最终产物，给后期 纯化或者杂质去除带来很大的困难，难W达到对原料药高纯度的质量要求。 专利CN102939289报道了一条新的工艺路线制备利奥西狐，如下所示： 该路线通过钮和锡试剂偶联，再还原硝基得到利奥西狐关键中间体4, 5,6-Ξ氨 基喀晚化合物VI，但是仍然避免不了像W003095451中那样还得经过VI中喀晚环的5号位 氨基与氯甲酸甲醋反应来得到中间体喀晚氨基甲酸醋，最后再形成利奥西狐，同样导致了 上述的问题。而且，该路线采用了锡试剂，在医药领域是绝对慎用的。 专利CN104892459对上述工艺路线进行了进一步改进，采用Ν-甲基-Ν-甲酸甲 醋-2-氨基丙二腊为起始原料与中间体脉IV进行闭环反应来直接生产利奥西狐，该路线避 免了最后氨基甲酸醋和烷基化反应中的位置选择性问题，减少了相应的杂质形成，但是原 料Ν-甲基-Ν-甲酸甲醋-2-氨基丙二腊及产物利奥西狐在闭环反应中处于高溫状态，其中 的氨基甲酸醋基团易遇高溫降解而导致其他副反应产生。
技术实现思路
为了解决上述制备利奥西狐的合成工艺中存在的易发生副反应、易产生杂质、产 品纯化困难等问题，本专利技术提供了一种新的制备利奥西狐的方法，其可W高效率地生产高 纯度的利奥西狐。 为实现上述目的，本专利技术采用如下技术方案： 一种制备利奥西狐的方法，包括如下步骤： 步骤1，制备结构式V所示的Ν-取代苄基-Ν-甲基-2-氨基丙二腊（或称2-取代 苄基（甲基）氨基丙二腊），其中取代基R可W为氨、C1-C6直链或支链烷基、甲氧基，所述 C1-C6直链或支链烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔下基、正 戊基、异戊基、新戊基、正己基等，R取代位置可W是苄基苯环上剩余5个取代位的任意一个 W上位置、优选4号位；优选地，R为氨，即苄基上不发生取代。 中间体V的制备方法有多种，比如，可W采用下述3种合成途径进行制备： 1-1.将取代的丙二腊VII与甲胺进行亲核取代反应制得中间体2-甲氨基丙二腊 VI，再对中间体VI进行苄基保护，得到中间体V;[001引 1-2.将取代的丙二腊VII直接与N-甲基巧取代）节胺进行反应，制得中间体V; 1-3.将取代的丙二腊VII与巧取代）节胺进行亲核取代反应，制得2-巧取代） 节氨基丙二腊VII-1，再将中间体VII-1与面代甲烧进行甲基化反应，得到中间体V。 其中取代的丙二腊VII中取代基为离去基团LG，选自面素或者横酸基r1s〇3-，所 述面素选自氣、氯、漠、舰，所述Ri为C1-C6烷基或环烷基、取代或者未取代的芳香基，所述 C1-C6烷基或环烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正下基、仲下基、异下基、叔下基、正戊 基、异戊基、新戊基、正己基、环戊基、环己基等，所述取代或者未取代的芳香基选自苯基、节 基、对甲氧基苯基、对甲基苯基、4-氣苯基、4-漠苯基、4-舰苯基、4-Ξ氣甲基苯基、2, 5-二 氯苯基、3-氯苯基、3-氯-4-氣苯基、4-漠甲基苯基、3-氯基苯基、2-漠-4-氣苯基、2, 4-二 氯苯基、5,6, 7,8-四氨-2-糞基、4-叔下基苯基、2, 4,6-Ξ甲基苯基等；更优选取代的丙二 腊VII是漠代丙二腊。Ξ种合成途径如下所示：阳0巧步骤2,制备结构式III所示的5-(N-甲基HR取代）节氨基-2-化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺，其中R的意义与步骤（1)中限定 的相同。[002引中间体III的制备方法有多种，比如，可W采用下述合成途径进行制备： 将步骤（1)中制备的中间体V与结构式IV所示的1-(2-氣苄基）-lH-化挫并 巧，4-b]化晚-3-甲脉（简称脉中间体IV)进行环合反应，得到苄基保护的喀晚环中间体 III。步骤3,制备结构式II所不的5-甲氨基-2- 化晚-3-基]喀晚-4,6-二胺。 中间体II的制备方法有多种，比如，可W采用下述合成途径进行制备： 将步骤（2)得到的喀晚环中间体III进行还原反应，脱苄基保护，得到中间体II。 步骤4,制备结构式I所示的利奥西狐。 通过使步骤（3)得到的中间体II进行氨基甲酸醋化反应，得到利奥西狐。其中， 氨基甲酸醋化反应有多种方式，比如，可w采用下述合成途径： 4-1.中间体II与氯甲酸甲醋在有机碱或者无机碱存在下进行氨基甲酸醋反应， 得到利奥西狐I，所述的有机碱为Ξ乙胺、D脚(1，8-二氮杂二环十一碳-7-締）、Ξ下胺、化 晚中的一种或者两种W上混合物，所述的无机碱为碳酸钟、碳酸钢、碳酸氨钟、碳酸氨钢、氨 化钢中的一种或者两种W上混合物； 4-2.中间体II与碳酸二甲醋进行氨基甲酸醋反应，得到利奥西狐I; 4-3.中间体II与面代甲烧在缚酸剂W及二氧化碳存在下进行氨基甲酸醋反应， 得到利奥西狐I，所述的面代甲烧选自氯代甲烧、漠代甲烧、舰代甲烧，所述的缚酸剂选自碳 酸钟、碳酸飽、碳酸钢、D脚(1，8-二氮杂二环十一碳-7-締）中的一种或者两种W上混合物。 步骤2-4的合成途径如下所示： 优选地，步骤（2)中脉中间体IV与中间体V的环合反应（或称关环反应）是在有 机溶剂中进行，所述有机溶剂选自二甲基甲酯胺（DMF)、二甲基亚讽（DMS0)、二甲基乙酷胺 (DMAC)、丙酬（AC)、Ν-甲基化咯烧酬（ΝΜΡ)、六甲基憐酷胺（ΗΜΡΑ)、四甲基尿素灯MU)、憐酸 Ξ乙醋（ΤΕ巧、憐酸Ξ甲醋（ΤΜΡ)、乙酸乙醋、乙酸异戊醋、W及它们两种W上的混合物；反 应溫度为20-100°C。 优选地，步骤（3)中的还原脱苄基保护是通过钮碳（Pd/C)加氨反应进行的，钮碳 加氨反应的压力为0. 1-lOMPa。 阳037] 本专利技术的制备方法中，通过制备中间体II和中间体III，将喀晚环上5号位的氨基 进行N-烷基化，使得氮原子更活泼，当中间体III与氯甲酸甲醋或者碳酸二甲醋等进行氨 基甲酸醋化反应时，本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种制备利奥西呱的方法，包括如下步骤：步骤1，制备结构式V所示的中间体N‑取代苄基‑N‑甲基‑2‑氨基丙二腈，其中取代基R为氢或甲氧基；步骤2，制备结构式III所示的5‑(N‑甲基)(R取代)苄氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,6‑二胺，其中R的意义与步骤(1)中限定的相同：将步骤(1)中制备的中间体V与结构式IV所示的1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑甲脒进行环合反应，得到苄基保护的嘧啶环中间体III；步骤3，制备结构式II所示的5‑甲氨基‑2‑[1‑(2‑氟苄基)‑1H‑吡唑并[3,4‑b]吡啶‑3‑基]嘧啶‑4,6‑二胺：将步骤(2)得到的嘧啶环中间体III进行还原反应，脱苄基保护，得到中间体II；步骤4，制备结构式I所示的利奥西呱：通过使步骤(3)得到的中间体II进行氨基甲酸酯化反应，得到利奥西呱，其中步骤2‑4如下所示：

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：申屠晓波，黄悦，
申请(专利权)人：浙江京新药业股份有限公司，上海京新生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33