聚合物胶束医药组合物制造技术

本发明专利技术提供一种聚合物胶束医药组合物，其含有具有亲水性聚合物链段和疏水性聚合物链段的嵌段共聚物单元α及嵌段共聚物单元β，其中，嵌段共聚物单元α及嵌段共聚物单元β在将亲水性聚合物链段朝向外侧、并且将疏水性聚合物链段朝向内侧的状态下排列成放射状，嵌段共聚物单元α的疏水性聚合物链段由具有侧链的重复单元构成，侧链的至少1个具有亲水性基团。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及一种聚合物胶束医药组合物。
技术介绍
目前，正在进行各种药物传递系统（DDS)的开发。例如，正在开发利用了具有亲水 性链段和疏水性链段的嵌段共聚物的聚合物胶束制剂（例如，专利文献1和专利文献2)。虽 然这些现有型的聚合物胶束制剂技术使药物的副作用降低，并且也大大有助于提高药效， 但是从使它们更进一步地均衡的观点考虑，还存在进一步改善的余地。 现有技术文献 专利文献 专利文献1 :国际公开第2009/142326号小册子 专利文献2 :国际公开第2010/013836号小册子
技术实现思路
专利技术所要解决的课题 本专利技术的目的在于，提供一种发挥高的药理作用、并且副作用小的聚合物胶束医 药组合物。 用于解决课题的技术方案 在意图更长期地维持血中的胶束颗粒结构的现有型的聚合物胶束
中，从 强固地发挥嵌段共聚物间的疏水性相互作用的观点考虑，有选择尽可能高地设定聚合物的 疏水性链段部分的疏水性度的材料的想法。例如，具有作为胶束构成材料积极地利用以苄 基之类的疏水性结构将聚氨基酸链段侧链全部盖上的嵌段共聚物（苄基导入率100% )的 技术意向。该意向在选择药物非结合型嵌段共聚物作为胶束构成材料的情况下变得特别显 著。 本专利技术的专利技术人发现，与这样的现有型的材料选择思想相反，将对基于疏水性相 互作用牢固维持胶束颗粒结构的贡献弱的嵌段共聚物（称为第三世界的嵌段共聚物：第三 聚合物）大胆地作为胶束构成材料的一部分而应用时，发挥利用聚合物胶束技术的药物副 作用抑制效果，并且也可以大幅度地提高传递对象药物的药理作用，从而完成了本专利技术。 SP，根据本专利技术， 提供一种聚合物胶束医药组合物，其含有具有亲水性聚合物链段和疏水性聚合物 链段的嵌段共聚物单元α及具有亲水性聚合物链段和疏水性聚合物链段的嵌段共聚物单 元β， 该嵌段共聚物单元α及该嵌段共聚物单元β在将该亲水性聚合物链段朝向外 侦叭并且将该疏水性聚合物链段朝向内侧的状态下排列成放射状， 该嵌段共聚物单元α的该疏水性聚合物链段由具有侧链的重复单元构成，该侧 链的至少1个具有亲水性基团。 专利技术的效果 根据本专利技术，提供一种药物的药理作用的增强和副作用的抑制的均衡变得更显著 的聚合物胶束医药组合物。【附图说明】 图1是本专利技术的1个实施方式的聚合物胶束医药组合物的概略图。 图2是表示试验例1~6中的胶束制剂摄入细胞的试验的结果的图。【具体实施方式】 以下，对本专利技术的1个实施方式的聚合物胶束医药组合物进行阐述。上述聚合物 胶束医药组合物含有嵌段共聚物单元α(聚合物单元α)和嵌段共聚物单元β(聚合物单 元β)。聚合物单元α具有亲水性聚合物链段11和疏水性聚合物链段12。聚合物单元β 具有亲水性聚合物链段21和疏水性聚合物链段22。聚合物单元α及聚合物单元β在将 分别疏水性聚合物链段12及22朝向内侧、并且分别将亲水性聚合物链段11及21朝向外 侧的状态下排列成放射状。聚合物单元α的疏水性聚合物链段12由具有侧链的重复单元 构成。上述侧链的至少1个具有亲水性基团。代表性的聚合物单元α及聚合物单元β的 亲水性聚合物链段为聚乙二醇链。代表性的聚合物单元α及聚合物单元β的疏水性聚合 物链段为聚氨基酸链。此外，以下，有时将嵌段共聚物单元α称为骨架聚合物单元α，将嵌 段共聚物单元β称为骨架聚合物单元β。另外，作为本说明书中的亲水性基团，可以采用 任意的适当的亲水性基团。作为上述亲水性基团，例如，可以列举羟基、羧基及氨基。 本说明书中，嵌段共聚物单元排列成放射状是指，嵌段共聚物单元处于将疏水性 聚合物链段朝向内侧、并且将亲水性聚合物链段朝向外侧而凝集的状态即可，各嵌段共聚 物单元的排列的起点不集中于一点、为具有稍微崩解的放射状的排列结构的胶束也没有关 系。聚合物胶束医药组合物可以为嵌段共聚物单元的高分子凝集体处于干燥状态的物质。 采用上述聚合物胶束医药组合物，与现有型的聚合物胶束制剂相比，可以大幅度 地改善治疗系数。可以得到这样的效果的机制不确定，推测如下。首先，在聚合物胶束中，由 于其颗粒尺寸的EPR效果，具有容易滞留于标靶细胞周边的性质。而且，可以认为，在本发 明的聚合物胶束医药组合物中，骨架聚合物单元α由于其疏水性链段部分的亲水性程度， 容易从胶束先行脱离。单元α从滞留于标靶细胞周边的胶束离脱时，由于单元α的疏水 性链段部分的疏水性基团，容易刺激位于滞留胶束附近的标靶细胞的细胞膜，该细胞的内 吞作用活化。其结果，可以认为，含有传递对象药物的聚合物胶束医药组合物向标靶细胞的 到达性提高，更有效地发挥该药物的药理作用。 聚合物胶束医药组合物100可以还含有具有结合有标靶结合部位33的亲水性聚 合物链段31和疏水性聚合物链段32的嵌段共聚物单元γ(以下，有时称为骨架聚合物单 元γ。）。骨架聚合物单元γ在将亲水性聚合物链段31朝向外侧、并且将疏水性聚合物链 段32朝向内侧的状态下与骨架聚合物单元α及β-起排列成放射状。 本说明书中，标靶结合部位是指可以与来自生物体及病毒的物质特异性地结合而 与该物质形成生物学的结合对的、具有生物学的识别功能的部位。作为来自生物体及病毒 的物质，能够例示生物体细胞、细菌、真菌及病毒中所存在的分子。作为生物体细胞，例如， 能够例示肿瘤细胞、新生血管细胞及它们的周边细胞；免疫活性细胞（例如B细胞）；炎症 细胞（例如白血球）；血管内皮细胞；构成各种脏器的细胞等。标靶结合部位可以以含有与 这样的物质形成结合对的蛋白质、肽及糖链这样的化合物作为其结构的至少一部分的状态 下构成。 作为聚合物胶束医药组合物中的药物的含有方式，例如，可以列举内包于胶束的 方式、或者例如载持于胶束表面的方式。药物代表性而言与嵌段共聚物单元结合，但只要对 本专利技术的目的不带来不良影响，也可以不与嵌段共聚物单元结合。使药物向上述嵌段共聚 物单元的结合部位在内包于胶束的情况下为疏水性聚合物链段的侧链和/或内侧突出末 端、在载持于胶束表面的情况下为亲水性聚合物链段的外侧突出末端即可。在使药物内包 于胶束的情况下，代表性而言，在构成疏水性聚合物链段的重复单元的侧链结合药物。图示 例中，药物23结合于骨架聚合物单元β的疏水性聚合物链段22。关于上述药物的具体例 等，在后文进行阐述。此外，代表性而言，本专利技术的聚合物胶束医药组合物含有药物，但也不 排除不含有药物的状态。例如，本专利技术的聚合物胶束医药组合物可以处于含有标靶结合部 位、而不含有药物的状态。 聚合物胶束医药组合物可以处于不含有标靶结合部位的状态，但从更高次地发挥 本专利技术的效果的观点考虑，优选处于含有标靶结合部位的状态。这是因为，由于EPR效果滞 留于标靶细胞周边的聚合物胶束容易朝向该标靶细胞而进一步局部地聚集。采用本专利技术的 聚合物胶束医药组合物，如后述的试验例中所示，可以超过由作为标靶结合部位的化合物 得到的向标靶细胞的本来的到达能力（例如抗体向细胞膜内的内在化能力）而使传递对象 药物到达标靶细胞。图1例示在聚合物胶束医药组合物100表面结合有标靶结合部位33 的方式。标靶结合部位33结合于骨架聚合物单元γ的亲水性聚合物链段31。此外，本发 明的聚合物胶束医药组合物也不排除在骨架聚合物单元γ以外的嵌段共聚物单元上也结 合有本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种聚合物胶束医药组合物，其特征在于：含有具有亲水性聚合物链段和疏水性聚合物链段的嵌段共聚物单元α及具有亲水性聚合物链段和疏水性聚合物链段的嵌段共聚物单元β，该嵌段共聚物单元α及该嵌段共聚物单元β在将该亲水性聚合物链段朝向外侧、并且将该疏水性聚合物链段朝向内侧的状态下排列成放射状，该嵌段共聚物单元α的该疏水性聚合物链段由具有侧链的重复单元构成，该侧链的至少1个具有亲水性基团。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：加藤泰己，原田充训，田中亮佑，
申请(专利权)人：那野伽利阿株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP