酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法技术

本发明专利技术公开了具有调节突变的表皮生长因子受体(EGFR)激酶及ALK激酶活性的杂环嘧啶类化合物。更具体地，本发明专利技术中公开的杂环嘧啶类化合物可以抑制、调节或调整激酶受体，尤其是能够选择性地调节各种不同EGFR突变体活性或ALK激酶的活性。本发明专利技术还公开了含有所述杂环嘧啶衍生物的药物组合物，以及通过施用该杂环嘧啶衍生物治疗与蛋白激酶活性尤其是EGFR或ALK激酶活性相关疾病的方法，包括非小细胞肺癌。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】酪氨酸蛋白激酶调节剂及其应用方法
本专利技术涉及具有调节选择性突变的表皮生长因子受体(EGFR)激酶活性的杂环嘧啶化合物，其通过调节增殖、分化、程序性细胞死亡、迁移和化学侵袭等细胞活动发挥作用。更具体地，本专利技术提供的嘧啶化合物能够选择性地抑制、调节和/或调整激酶受体，特别是调节与上述的细胞活动中的变化相关的各种EGFR突变体的活性。本专利技术还涉及含有嘧啶衍生物的药物组合物，以及治疗与蛋白激酶活性相关疾病的方法，特别是包括施用所述的嘧啶衍生物治疗与EGFR激酶活性相关的疾病如非小细胞肺癌的方法。
技术介绍
表皮生长因子受体(EGFR，Erb-Bl)是蛋白质家族的一员，参与正常细胞和恶性肿瘤细胞的增殖(Artega,C.L.J.ClinOncol19,2001,32-40)。至少70％的人类癌症中存在表皮生长因子受体(EGFR)的过度表达(Seymour,L.K.,CurrDrugTargets2,2001,117-133)，例如非小细胞肺癌(NSCLC)、乳腺癌、神经胶质瘤、头颈部鳞状细胞癌及前列腺癌等(Raymondetal.,Drugs60Suppl1,2000,discussion41-2；Salomonetal.,CritRevOncolHematol19,1995,183-232；Voldborgetal.,AnnOncol8,1997,1197-1206)。因此，开发和设计以表皮生长因子受体酪氨酸激酶(EGFR-TK)作为靶点的化合物被广泛认为是非常有吸引力的，开发的该目标化合物能够特异性地和酪氨酸激酶结合并抑制其活性，阻断其在癌症细胞中的信号转导通路，从而作为诊断剂或治疗剂。例如，EGFR酪氨酸激酶(EGFR-TK)的可逆抑制剂特罗凯(TARCEVARTM)，已被美国FDA批准用于治疗NSCLC和晚期胰腺癌。其他抗EGFR靶点的小分子药物，包括拉帕替尼(LAPATINIBRTM)和易瑞沙(IRESSARTM)也已被批准。厄洛替尼和吉非替尼在治疗各种肺癌患者时疗效有限。当厄洛替尼或吉非替尼用于治疗各种肺癌患者(没有挑选存在/不存在激活的(突变体)EGFR)时，肿瘤的缩小机率(应答率)仅为8％-10％，中位肿瘤进展时间约为2个月(ShepherdetalNEJM2004,Thatcheretal.Lancet2005)。2004年发现厄洛替尼和吉非替尼被用于治疗含有EGFR体细胞突变的肺癌具有非常好的临床疗效(Paezetal.Science2004；Lynchetal.NEJM2004；PaoetalPNAS2004)。迄今为止确定的体细胞突变包括点突变，即在表达的蛋白质中单个氨基酸残基发生改变(例如L858R,G719S,G719C,G719A,L861Q)，以及第19外显子小片段的表达框架缺失或第20外显子插入。10-15％的白人和30-40％的亚洲人非小细胞癌患者中都存在EGFR体细胞突变。EGFR突变更多见于非吸烟者、女性、腺癌患者以及东亚种族的患者中(ShigematsuetalJNCI2005)。这些患者群与之前临床认为最有可能受益于厄洛替尼或吉非替尼药物的患者群相同(Fukuokaetal.JCO2003；KrisetalJAMA2003andShepherdetalNEJM2004)。迄今为止，在用厄洛替尼或吉非替尼治疗EGFR突变的肿瘤患者中，已经有六例成功的临床治疗案例(InoueetalJCO2006,TamuraetalBr.JCancer2008；Asahinaetal.,Br.J.Cancer2006；Sequistetal.,JCO2008)。目前此项研究已经累积诊断和治疗了超过200例EGFR突变的癌症患者。使用吉非替尼和厄洛替尼治疗的患者中，影像学反应率为60-82％，中位进展时间为9.4到13.3个月。在晚期非小细胞肺癌患者中的治疗效果是铂类抗肿瘤药物(影像学反应率为20-30％，中位进展时间为3-4个月)化疗疗效的3-4倍(Schiller,etalJCO2002)。最近完成的Ⅲ期临床试验结果显示，用吉非替尼治疗EGFR突变的非小细胞肺癌患者时，其无进展生存期(PFS)(危险比＝0.48(95％置信区间，0.36-0.64)；p<0.0001)和肿瘤治疗反应率(71.3％对比47.2％；P＝0.0001)较常规化疗显著延长(Moketal.ESMOmeeting2008)。相反地，用吉非替尼治疗EGFR野生型的NSCLC患者时效果不如最初的用于晚期NSCLC的常规化疗(MoketalESMOmeeting2008)。因此，EGFR突变为NSCLC患者的治疗(EGFRTKIs)提供了一个比常规系统化疗更有效的重要的选择方法。很多临床中心已经将EGFR突变作为诊断NSCLC患者的常规指标。尽管吉非替尼/厄洛替尼在治疗EGFR突变的NSCLC患者时具有初期临床优势，但是在接受这些药剂治疗期间，大多数患者最终会发展为进行性癌症。初步研究表明，癌症复发患者发生了二次EGFR突变，例如T790M，主要由于吉非替尼和厄洛替尼不是EGFRT790M激酶活性的有效抑制剂(KobayashietalNEJM2005andPaoetalPLOSMedicien2005)。进一步研究表明，对吉非替尼或厄洛替尼产生获得性耐药的患者的肿瘤中，约50％(24/48)发生了EGFR的T790M突变(KosakaetalCCR2006；BalaketalCCR2006andEngelmanetalScience2007)。这种二次基因突变主要发生在“看门”(gatekeeper)氨基酸残基以及以激酶抑制剂治疗的疾病中的其它继发性耐药的等位基因的类似位置处(例如，在伊马替尼耐药的慢性粒细胞性白血病(CML)患者的ABLT315I突变)。EGFRT790M的初步识别也表明，即使其包括T790M突变，不可逆的EGFR抑制剂CL-387,785仍然可以抑制EGFR。进一步的研究表明，其它不可逆EGFR抑制剂EKB-569和HKI-272也可以抑制EGFRT790M的磷酸化和含有T790M突变的EGFR突变型NSCLC细胞系的生长(KwaketalPNAS2005；KobayashietalNEJM2005)。这些不可逆的EGFR抑制剂在结构上与可逆的EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼相似，不同的是它们有一个能在Cys797处和EGFR共价结合的Michael受体。T790M突变不妨碍EGFR和不可逆抑制剂的结合，相反，其能在一定程度上通过增加和ATP酶的亲和性来对可逆抑制剂产生耐药性，至少在L858R/T790M突变的EGFR中是这样的(Yunetal.,PNAS2008)。不可逆抑制剂克服这一耐药机理的原因是，一旦它们发生共价结合，它们就不能再和ATP竞争。这些发现促进了不可逆EGFR抑制剂的临床研发，用以治疗对吉非替尼或厄洛替尼产生获得性耐药的患者。目前有三种不可逆EGFR抑制剂(HKI-272，BIBW2992和PF00299804)正处于临床研发阶段。然而，到目前为止，临床前实验结果显示这些药物不能有效抑制含有T790M突变的EGFR。最近在EGFRL858R/T本文档来自技高网...

【技术保护点】
式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，X选自不存在、O、S或者NR16；其中R16选自H或者C1‑6烷基；Y选自卤素、OH、NH2、CN、N3、NO2或者取代或未取代的C1‑6烷基；Z选自O、S、NR20或者CR20R21；其中每个R20和R21分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基或者取代或未取代的C1‑6烷氧基；R1选自OH、N(R8)(R9)、N(R8)(CH2)N(R8)(R9)、N(R8)(R9)CO(R9)、N(R8)CO(R9)、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NH2、C(O)NH(R8)、C(O)N(R8)(R9)、烷基、卤代烷基、芳基、芳基烷基、烷氧基、杂芳基、杂环基或者环烃基，且每一个任意地取代或者不取代；每个R8和R9分别独立地选自H、OH、烷基、烯基、乙烯基、杂环基、环烷基或者环烃基，且每一个任意地取代或者不取代；R2选自H、F或者C1‑4烷基；或R2和R1以及与它们连接的原子共同形成5‑7元杂环，其中所述杂环含有1‑3个分别独立地选自P、N、O或者S的杂原子，所述杂环是取代或者未取代的；R3选自H、卤素或者含有1或2个N原子的5元或6元杂环，所述杂环是取代或未取代的；或R2和R3共同形成5‑12元的取代或未取代的杂环，所述杂环含有1、2、3或者4个分别独立地选自N或者O的杂原子；R4选自H、C1‑6烷氧基、C3‑6烯氧基、C3‑6环烷氧基、卤素、‑O‑杂环基、杂环基或者–NR24(CH2)PNR24R25，且每一个任意地取代或不取代；P选自0、1、2或3，且每个R24和R25分别独立地选自H、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基，或者取代或未取代的C1‑6烷氧基；R5选自H、F、C1‑6烷基、卤代烷基、C1‑6烷氧基、环烷氧基、‑NR15C(O)(CH2)nCR17＝CR18R19、‑NR15C(O)(CH2)nOCHR17R18、‑NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19、‑NR15C(O)(CH2)nCR17＝CH(CH2)mNR18R19、‑NR15C(O)CR17(CH2)mNR18(CH2)nNR18R19、‑NR15C(O)(CH2)nCHR17R18、‑NR15C(O)(CH2)nCR17(CH2)mCHR18R19或者且每一个任意地取代或不取代；或R5是含有1、2或者3个分别独立地选自N或者O杂原子的5元或者6元杂环，所述杂环是取代或未取代的；每个R15、R17、R18和R19分别独立地选自不存在、‑H、‑OH、‑NH2、卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂烷基、杂环基、连接键或者杂芳基，且每一个任意地取代或不取代；所述m和n分别独立地选自0、1、2或者3；R7选自H、卤素、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、C3‑6烯氧基、C3‑6环烷氧基、‑OC(O)N(R10)(R11)、‑NR10C(O)OR11、‑NR22C(O)CR23＝CR10R11、‑NR22C(O)CR23(CH2)sCHR10R11、‑NR22C(O)CR23＝CR10(CH2)sR11、‑NR22C(O)CR23(CH2)sNR10(CH2)tNR10R11或者‑NR22C(O)(CH2)sCR23＝CH(CH2)tNR10R11，且每一个任意地取代或不取代；或R7是含有1、2或者3个分别独立地选自N或者O杂原子的5元或者6元杂环，所述杂环是取代或未取代的；每个R10、R11、R22和R23分别独立地选自H、烷基、烯基、炔基、杂环基、环烷基、环烷氧基、杂烷基或者连接键，且每一个任意地取代或不取代；或者R10和R11以及它们连接的原子共同形成3元、4元、5元或者6元杂环，所述杂环是取代或未取代的；每个s和t分别独立地选自0、1、2或者3；R6和R7共同形成6元杂环；或R6选自H、卤素、‑CN、‑NO2、环烷基、杂烷基、杂环基、杂环‑CO‑烷基、杂环‑CO‑烯基、杂芳基、‑R12、‑OR13、‑O‑NR12R13、‑NR12R13、‑NR12‑NR12R13,、‑NR12‑OR13、‑C(O)GR13、‑OC(O)GR13、‑NR12C(O)GR13、‑SC(O)GR13、‑NR12C(＝S)GR13、‑OC(＝S)GR13、‑C(＝S)GR13、‑YC(＝NR12)GR13、‑GC(＝N‑OR12)GR13、‑GC(＝N‑NR12R13)GR13、‑GP(＝O)(GR12)(GR13)、‑NR12SO2R13、‑S(O)rR13、‑SO2NR12R13、‑NR1SO2NR12R13、‑O(CH2)rR13、‑O(CH2)rNR12R13、‑NR12(CH2)rNR12R13、‑NR12(CH2)rR13、‑(CH2)rNR12R13或者‑CH2O(...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2013.07.11 CN PCT/CN2013/0792321.式I所示的化合物或者其药学上可接受的盐，其中，X选自NR16；其中R16选自H；Y选自卤素、甲基或卤素取代的甲基；Z选自O；R1选自N(R8)(R9)；每个R8和R9分别独立地选自H、OH或C1-6烷基；R2选自H；R3选自H；R4选自H、C1-6烷氧基或卤素；R5选自H、C1-6烷基、卤代烷基或C1-6烷氧基；R6选自-H、卤素、-OH、-OEt、-NH2、-NHCH3、-NCH3CH3、或者R7选自H、C1-6烷基、或R6和R7共同形成6元杂环，所述杂环未取代或者被-C(O)R12取代，其中R12独立地选自H、(C1-6)烷基、(C2-6)烯基、(C3-6)环烷基或(C3-6)杂环基。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y选自Cl或CF3。3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，Y是CH3。4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R12选自(C2-6)烯基。5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6选自6.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R6选自-H或-F。7.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R8和R9选自甲基。8.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1分别独立地选自-NHOH、-NH2、-NHCH3或-NCH3CH3。9.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R1选自10.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R2、R3和R5均是H。11.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4选自H、-OCH3、-OEt或12.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4选自卤素。13.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R4选自H、F、-OCH3或14.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R5选自H、卤素取代的甲基或甲氧基。15.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，R7选自H、C1-6烷基或16.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物如式II所示：17.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，X是NH。18.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，Y选自Cl或CF3。19.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，R1选自-NHCH3或-NCH3CH3。20.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，R2、R3和R5均是H。21.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，R4选自H、F、-OCH3或22.根据权利要求16所述的化合物，其特征在于，每个R6分别独立地选自-OH、-OEt、-NHOH、-NH2、-NHCH3、-NCH3CH3、23.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自：1)2-(2-((5-氯-2-((4-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-羟基-2-氧代乙酰胺；2)2-(2-((5-氯-2-((4-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-氧代乙酰胺；3)2-(2-((5-氯-2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-氧代乙酰胺；4)2-(2-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-氧代乙酰胺；5)2-(2-((5-氯-2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-氧代乙酰胺；6)2-(2-((5-氯-2-((4-((1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-氧代乙酰胺；7)2-(2-((2-((2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-氧代乙酰胺；8)2-(2-((2-((4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-氧代乙酰胺；9)2-(2-((2-((2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-氧代乙酰胺；10)2-(2-((2-((4-((1-(2-氟乙基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-氧代乙酰胺；11)2-(2-((2-((4-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-氧代乙酰胺；12)2-(2-((5-氯-2-((4-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基-2-氧代乙酰胺；13)2-(2-((5-氯-2-((4-(4-二甲氨基哌啶-1-基)-2-甲氧苯基)氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺；14)N-(3-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；15)N-(3-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-(吗啉基甲基)丙烯酰胺；16)2-(2-((5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺；17)2-(2-((5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基-2-氧代乙酰胺；18)2-(2-((5-氯-2-(2-甲氧基-4-吗啉基苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺；19)2-(2-((5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺；20)2-(2-((2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺；21)2-(2-((5-氯-2-(2-甲氧基-4-(4-丙酰基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基-2-氧代乙酰胺；22)N-(3-((4-(2-(2-氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)苯基)丙烯酰胺；23)2-(2-((5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基-2-氧代乙酰胺；24)2-(2-((5-氯-2-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺；25)2-(2-((5-氯-2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺；26)2-(2-((5-氯-2-(4-氟-3-甲氧基苯基氨基)嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基-2-氧代乙酰胺；27)N-(5-((5-氯-4-(2-(2-(甲氨基)-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺；28)N-(5-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺；29)N-(5-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-氟-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；30)N-(3-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；31)N-(5-((5-氯-4-(2-(2-甲基氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺；32)N-(5-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-氟-2-甲氧基苯基)丙烯酰胺；33)(E)-N-(3-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丁-2-烯酰胺；34)N-(3-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-3-甲基丁-2-烯酰胺；35)(E)-N-(3-(5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(哌啶-1-基)丁-2-烯酰胺；36)N-(3-((5-氯-4-(2-(2-二甲基氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-((哌啶-1-基)甲基)丙烯酰胺；37)N-(5-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；38)N-(5-((5-氯-4-(2-(2-甲基氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺；39)N-(3-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-2-((二甲氨基)甲基)丙烯酰胺；40)(E)-N-(3-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-吗啉基丁-2-烯酰胺；41)(E)-N-(3-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)-4-(二甲氨基)丁-2-烯酰胺；42)N-(5-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；43)N-(5-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-2-(2-(二甲氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；44)N-(5-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-吗啉基丙氧基)苯基)丙烯酰胺；45)N-(5-((5-氯-4-(2-(2-甲基氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基-2-(3-吗啉基丙氧基)苯基)丙烯酰胺；46)2-(2-((2-((4-丙烯酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]恶嗪-6-基)氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺；47)2-(2-((2-(4-(4-丙烯酰哌嗪-1-基)-2-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺；48)2-(2-((2-(4-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-3-甲氧基苯基氨基)-5-氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N,N-二甲基-2-氧代乙酰胺；49)2-((氮杂环丙烷-1-基)甲基)-N-(3-((5-氯-4-(2-(2-二甲氨基-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；50)2-((氮杂环丁烷-1-基)甲基)-N-(3-((5-氯-4-(2-(2-(二甲氨基)-2-氧代乙酰基)苯基氨基)嘧啶-2-基)氨基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺；51)...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡邵京，刘湘永，白金龙，龙伟，
申请(专利权)人：贝达药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：浙江;33