一种紫杉醇载药微球的制备方法技术

本发明专利技术属于药用材料制备技术领域，具体为一种紫杉醇载药微球的制备方法。利用聚乙二醇与己内酯开环聚合形成三嵌段哑铃型共聚物，再藉由此共聚物与紫杉醇利用乳化挥发法合成载药微球。本发明专利技术方法工艺简单，成本低；得到的载药微球具有良好的包封率和良好的体外释放能力。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药用材料制备
，具体的说，涉及一种紫杉醇载药微球的制备方法。
技术介绍
微球作为新型药物载体，是以淀粉、壳聚糖、聚乳酸、明胶等材料制成的球状载体给药系统，微球中的药物分散或包埋在材料中而形成球状实体，它可载运活性分子至恶性肿瘤组织和人体器官，然后在靶器官内控制释药，不仅可以减少药物的多种不良反应，还可以提高药物的选择性和治疗指数。微球制剂是指将药物与适宜的载体通过微囊化技术制得微球，再按临床不同的给药途径与用途制成的各种制剂。具有能及时释放药物、维持较高血药浓度或靶器官浓度，给药途径多样化、疗效特久、安全等优点。这类制剂的开发与应用，对于发展缓释与靶向给药系统由重要意义。紫杉醇(Paclitaxel)是可以由红豆杉属植物紫杉的树干和树皮中萃取出之天然抗癌药物。在临床上已被用于治疗多种癌症，如乳腺癌、子宫癌和白血病等等。然而，由于紫杉醇的水溶性差以及在动物体内半衰期短等缺点，于临床应用时必需用聚氧乙烯蓖麻油和乙醇作为助溶剂，以提高紫杉醇在水性溶液中的溶解度。但有研究指出此种聚氧乙烯蓖麻油助溶剂会导致各种严重的副作用，例如超敏性、肾毒性、神经毒性和心脏毒性。近年来，为避免使用助溶剂并实现药物的可控释放，提出了多种投药方式，如聚合物微球、微脂囊、胶束、环糊精和药物前体等等以增加其水溶性，减少副反应。其中，聚合微球是此
所研究的议题之一。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种紫杉醇载药微球的制备方法，该方法工艺简单，成本低，具有良好的应用前景。本专利技术提供的一种紫杉醇载药微球的制备方法，包括以下步骤：（1）在无水无氧条件下，将己内酯和大分子引发剂加入到聚合瓶中；再将催化剂溶液加入聚合瓶中进行聚合，聚合的时间为10-48小时，聚合温度为120-150℃；待反应完成之后，产物利用极性溶剂溶解再用低极性溶剂进行沉淀；将过滤后的固体置于真空干燥，即可得到固体哑铃型嵌段共聚物。（2）将乳化剂水溶液加入烧杯，向其中加入溶有上述嵌段共聚物和紫杉醇的有机溶液，搅拌，使得形成至少一乳滴且分散于水相中；有机溶剂挥发，固化，洗涤得到紫杉醇载药微球。本专利技术中，步骤（1）中的大分子引发剂是具有不同摩尔数的羟基的引发剂。本专利技术中，步骤（1）中的大分子引发剂为端树枝化聚乙二醇大分子。本专利技术中，步骤（1）中的大分子引发剂为PEG-G1-(OH)4、PEG-G2-(OH)8、PEG-G3-(OH)16或者PEG-G4-(OH)32。本专利技术中，步骤（1）中的催化剂为辛酸亚锡、辛酸镁、氯化亚锡、二乙基锌、氯化锌或者三乙基铝，用量为反应物总重量的0.05-3%。催化剂的溶液为甲苯、二氯甲烷、氯仿或四氢呋喃溶液。本专利技术中，步骤（1）中的极性溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷或者四氢呋喃；低极性溶剂为乙醚、石油醚、环己烷或者正己烷。本专利技术中，步骤（1）得到的嵌段共聚物的重均分子量在8000-250000之间。本专利技术中，步骤（2）中乳化为脂肪醇硫酸酯类。本专利技术中，步骤（2）中乳化剂为月桂醇硫酸钠或十二烷基硫酸钠。本专利技术中，步骤（2）中的有机溶液为二氯甲烷或者氯仿溶液。本专利技术中，步骤（2）中的搅拌为机械搅拌或磁力搅拌。本专利技术中，步骤（2）得到的紫杉醇载药微球的粒径D50为3-200μm。本专利技术方法工艺简单，成本低。得到的载药微球具有良好的包封率和良好的体外释放能力。具体实施方式实施例1（1）无水无氧条件下，将20g己内酯和30gPEG-G1-(OH)4加入到聚合瓶中，；再将溶有25mg辛酸亚锡的甲苯溶液（01wt%）加入到聚合瓶中，在130℃温度下，聚合24小时；待反应完成之后，产物利用氯仿溶解，再用石油醚进行沉淀；将过滤后的固体置于真空干燥24h，得到固体哑铃型嵌段共聚物，重均分子量Mw=9300。（2）将0.1g月桂醇硫酸钠乳化剂水溶液30mL加入烧杯，向其中加入溶有15g上述15g嵌段共聚物和1g紫杉醇的二氯甲烷溶液200mL，机械搅拌（2000r/h），再在室温下让二氯甲烷挥发，固化，用乙醇洗涤得到紫杉醇载药微球，其粒径D50为60μm。（3）测试载药微球的载药量和包封率先取用10mg的紫杉醇载药微球，然后加入100mL的无水乙腈，利用紫外光光谱仪检测其峰面积(peak area)，再藉由紫杉醇的标准曲线以计算该载药量，结果显示，该实施例制备得到的载药微球的载药量为20.4%，包封率为65.2%。（4）测试载药微球的体外释放行为取5mg紫杉醇载药微球分散于20mLPBS中，将其放入透析袋，再将透析袋放入80mL的PBS缓冲液中，然后再让与37℃的恒温空气浴振荡器中，每隔一定的时间，取5mL透析袋外的释放液，并同时补充5mL新鲜的PBS缓冲液，以保持恒定的体积；对取出的释放液通过紫外光谱仪测试，绘制出药物释放曲线，结果：其在开始的三天释放量为22%，而后线性释放，到十五天时，释放量为73%。实施例2（1）无水无氧条件下，将20g己内酯和60gPEG-G1-(OH)32加入到聚合瓶中，；再将溶有2.4g氯化亚锡的二氯甲烷溶液（01wt%）加入到聚合瓶中，在150℃温度下，聚合10小时；待反应完成之后，产物利用二氯甲烷溶解，再用乙醚进行沉淀；将过滤后的固体置于真空干燥24h，得到固体哑铃型嵌段共聚物，重均分子量Mw=16000。（2）将0.15g十二烷基硫酸钠乳化剂水溶液40mL加入烧杯，向其中加入溶有上述18g嵌段共聚物18g和1g紫杉醇1g的二氯甲烷溶液200mL，机械搅拌（2000r/h），再在室温下让二氯甲烷挥发，固化，用乙醇洗涤得到紫杉醇载药微球，其粒径D50为98μm。（3）测试载药微球的载药量和包封率同实施例1相同的方法进行测试，结果显示，该实施例制备得到的载药微球的载药量为22.4%，包封率为67.2%。（4）测试载药微球的体外释放行为同实施例1相同的方法进行测试，结果：其在开始的三天释放量为18%，而后线性释放，到十五天时，释放量为67%。实施例3（1）无水无氧条件下，将20g己内酯和60gPEG-G1-(OH)32加入到聚合瓶中，；再将溶有2.4g氯化亚锡的二氯甲烷溶液（01wt%）加入到聚合瓶中，在150℃温度下，聚合10小时；待反应完成之后，产物利用二氯甲烷溶解，再用乙醚进行沉淀；将过滤后的固体置于真空干燥24h，得到固体哑铃型嵌段共聚物，重均分子量Mw=16000。...

【技术保护点】
一种紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：（1）在无水无氧条件下，将己内酯和大分子引发剂加入到聚合瓶中；再将催化剂溶液加入聚合瓶中进行聚合，聚合的时间为10‑48小时，聚合温度为120‑150℃；待反应完成之后，产物利用极性溶剂溶解再用低极性溶剂进行沉淀；将过滤后的固体置于真空干燥，即可得到固体哑铃型嵌段共聚物；（2）将乳化剂水溶液加入烧杯，向其中加入溶有上述嵌段共聚物和紫杉醇的有机溶液，搅拌，使得形成至少一乳滴且分散于水相中；有机溶剂挥发，固化，洗涤得到紫杉醇载药微球。

【技术特征摘要】
1.一种紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
（1）在无水无氧条件下，将己内酯和大分子引发剂加入到聚合瓶中；再将催
化剂溶液加入聚合瓶中进行聚合，聚合的时间为10-48小时，聚合温度为120-150
℃；待反应完成之后，产物利用极性溶剂溶解再用低极性溶剂进行沉淀；将过滤
后的固体置于真空干燥，即可得到固体哑铃型嵌段共聚物；
（2）将乳化剂水溶液加入烧杯，向其中加入溶有上述嵌段共聚物和紫杉醇的
有机溶液，搅拌，使得形成至少一乳滴且分散于水相中；有机溶剂挥发，固化，
洗涤得到紫杉醇载药微球。
2.根据权利要求1所述的紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于：步骤（1）
中所述大分子引发剂是具有不同摩尔数的羟基的引发剂。
3.根据权利要求1或2所述的紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于：步骤
（1）中所述大分子引发剂为端树枝化聚乙二醇大分子。
4.根据权利要求3所述的紫杉醇载药微球的制备方法，其特征在于：步骤（1）
中所述大分子引发剂选自PEG-G1-(OH)4、PEG-...

【专利技术属性】
技术研发人员：滕鑫，顾晓军，
申请(专利权)人：上海珀理玫化学科技有限公司，
类型：发明
国别省市：上海;31