一种利伐沙班新晶型及其制备方法与用途技术

本发明专利技术公开了一种低分子量、口服给药的抗凝血药利伐沙班的新晶型Ⅳ，以其x-粉末衍射图表征。本发明专利技术还公开了在无水甲酸和乙酸乙酯混合溶剂中制备利伐沙班新晶型Ⅳ的方法，该方法工艺简单，操作方便，条件温和，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种利伐沙班晶型及其制备方法与用途
本专利技术属于医药化工
，特别涉及一种抗凝血活性利伐沙班的新晶体形式及其制备方法和在制备抗凝血药物中的用途。
技术介绍
利伐沙班(Rivaroxaban)，其化学名称为5-氯-N-(((5S)-2-氧代-3-(4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基)-1,3-恶唑啉-5-基)甲基)噻吩-2-甲酰胺，其分子式为C19H18ClN3O5S，分子量435.88。结构如式1所示：利伐沙班(Rivaroxaban)是拜耳公司历经10年研发的新型抗凝药物，是一种高选择性，直接抑制因子Xa的口服药物。通过抑制因子Xa可以中断凝血瀑布的内源性和外源性途径，抑制凝血酶的产生和血栓形成。具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。自2008年9月首次在加拿大上市后，利伐沙班在全球超过120个国家获批。近年，有关利伐沙班晶型及制备方法鲜有报道，如WO2007/039132展示了利伐沙班的多晶态存在形式，并公开了Ⅰ晶型、Ⅱ晶型、Ⅲ晶型、无定形、水合物、NMP及THF溶剂化合物的晶型表征数据和它们的制备方法；CN102292332A报道了利伐沙班的APO-A新晶型；WO2011/012321公开了多种制备利伐沙班Ⅰ晶型的新方法；EP2404920A1则公开了利伐沙班甲酸溶剂合物和二水化合物的制备方法及晶型数据；最近，EP2573084A1报道了利伐沙班的B1、B2和E晶型及彼此之间相互转化的制备方法，还能将B1、B2和E晶转化为Ⅱ晶型、Ⅲ晶型，显然也提供了一种制备Ⅱ晶型、Ⅲ晶型的一种方法。综上所述，利伐沙班属于多晶态的化合物，开发水溶性好，稳定性优良并能实现工业化大生产的利伐沙班优势药用晶型的原料任重道远，本专利技术可为利伐沙班的药物应用提供更广阔的晶型选择空间。
技术实现思路
专利技术人经过大量的实验研究，令人惊奇地发现了利伐沙班新的晶体形式，本专利技术基于此发现而专利技术。本专利技术提供一种利伐沙班新晶型Ⅳ的晶体形式，该新晶型的X射线粉末衍射图包含在3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、18.2±0.2度2θ位置的峰。进一步的，该利伐沙班新晶型Ⅳ的X射线粉末衍射图还包含在19.9±0.2、21.9±0.2、29.3±0.2度2θ位置的峰。进一步的，该利伐沙班新晶型Ⅳ的X射线粉末衍射图还包含在32.0±0.2、33.6±0.2、35.6±0.2、40.9±0.2度2θ位置的峰。进一步的，上述利伐沙班新晶型Ⅳ，其X-粉末衍射特征以布拉格2θ角、晶面间距d、相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)和峰高(点数/秒)表示如下：2θ角(°)实测值d晶面间距实测值相对强度(％)实测值峰高(点数/秒)3.77523.388410024767.37711.974012.731414.5996.062640.8101018.2494.857429.873819.9514.446615.839121.9364.048691.9227529.3453.041185.9212732.0042.794254.9136033.6042.664755.4137235.6092.519120.350340.9462.202341.21019在一个具体实施例中所述Ⅳ晶型，使用Cu-Ka辐射，其以布拉格2θ角、晶面间距d、相对强度(以相对于最强射线的百分数表示)和峰高表示的x-粉末衍射具有如下数据：2θ角(°)实测值d晶面间距实测值相对强度(％)实测值峰高(点数/秒)3.77523.388410024767.37711.974012.731414.5996.062640.8101018.2494.857429.873819.9514.446615.839121.9364.048691.9227525.1353.54019.222829.3453.041185.9212732.0042.794254.9136033.6042.664755.4137234.2902.612912.430635.6092.519120.350336.9052.433611.829140.9462.202341.2101943.0392.099910.826844.5952.030213.733846.8491.937616.741348.5521.873510.9269本专利技术所述的利伐沙班新晶型Ⅳ具有如图1及图2所示的X-粉末衍射图谱及检测数据及。本专利技术所述的利伐沙班新晶型Ⅳ经差示扫描量热分析(DSC)检测在47.75℃和118.86℃处有微弱的吸热峰，且在231～233℃处有强的吸热峰，具有与图3所示的图谱。本专利技术所述的利伐沙班新晶型Ⅳ经热重热分析(TGA)检测在47.75℃处有吸附溶剂失去，在118.86℃处有微量的结晶水失去，在230℃左右开始分解，具有与图4所示的图谱。本专利技术还提供了一种制备利伐沙班新晶型Ⅳ的制备方法，该方法包括以下步骤：(1)将利伐沙班粗品加入到无水甲酸中，加热溶清；(2)过滤，得甲酸澄清液；(3)向滤液中滴加乙酸乙酯，搅拌析晶；(4)将混合物冷却至室温后置于冰水浴中搅拌析晶；(5)过滤、乙酸乙酯淋洗得白色固体；(6)干燥，得Ⅳ晶型形式的利伐沙班。步骤(1)中加热溶清的温度在30～100℃；优选50～80℃。步骤(1)中无水甲酸的投料量(ml)与利伐沙班粗品质量(g)比为2ml/g～20ml/g，优选3ml/g～7ml/g。步骤(3)中乙酸乙酯与无水甲酸的比例为1:1～5:1；优选2:1～3:1。步骤(4)中于冰水浴中搅拌析晶温度为0～10℃，保持该温度0.5h～2h。本专利技术进一步保护了利伐沙班新晶型Ⅳ在制备抗凝血药物中的用途，所述抗凝血药物主要用于择期髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成(VTE)；也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合症复发的风险等。本专利技术提供的上述制备方法，所得到的样品收率好、纯度高(HPLC纯度≥99.5％)。该制备方法工艺简单，操作方便，条件温和，不用特殊设备，更适合工业化生产。附图说明本申请中包括的附图是说明书的一个构成部分，附图与说明书和权利要求书一起用于本专利技术的实质内容，用于更好地理解本专利技术。图1利伐沙班晶型Ⅳ的x-粉末衍射图谱图2利伐沙班晶型Ⅳ的x-粉末衍射采集数据图3利伐沙班晶型Ⅳ的DSC图谱图4利伐沙班晶型Ⅳ的TGA图谱具体实施方式下面结合实施例，对本专利技术作进一步的详细说明，但本专利技术的实施方式不限于此。实施例1按专利文献“CN1906191A”制备利伐沙班粗品。将利伐沙班粗品10g加入到20ml无水甲酸中，搅拌加热至75℃，完全溶清后过滤，得澄清溶液。向滤液中滴加150ml乙酸乙酯，搅拌析晶；混合物冷却至室温后置于冰水浴中搅拌析晶1h；过滤，滤饼于45～55℃减压干燥至恒重，得9.5g白色固体；收率：95％，纯度99.91％。样品经x-粉末衍射检测与图1、图2一致；DSC检测结果与图3一致；TGA检测结果与图4一致。实施例2将利伐沙班粗品10g加入到50ml无水甲酸中，搅拌加热至30℃，完全溶清后过滤，得澄清溶液。向滤液中滴加150ml乙酸乙酯，搅拌析晶；混合物冷却至室温后置于冰水浴中搅拌析晶2h；过本文档来自技高网...

【技术保护点】
一种利伐沙班新晶型Ⅳ，其特征在于，其X射线粉末衍射图包含在3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、18.2±0.2度2θ位置的峰。

【技术特征摘要】
1.一种利伐沙班晶型Ⅳ的制备方法，该晶型的X射线粉末衍射图包含在3.7±0.2、7.3±0.2、14.5±0.2、18.2±0.2度2θ位置的峰，其特征在于：将利伐沙班粗品加入到无水甲酸中，加热溶清后过滤得甲酸澄清液，向其中滴加乙酸乙酯，搅拌析晶，然后将混合物冷却至室温，置于冰水浴中搅拌析晶；过滤、淋洗得白色固体，干...

【专利技术属性】
技术研发人员：李大雄，柯鸿，樊小波，张琳，
申请(专利权)人：成都百裕科技制药有限公司，
类型：发明
国别省市：四川;51