β-环糊精衍生物,其制备,纳米结构,排铅活性和应用制造技术

β-环糊精衍生物,其制备,纳米结构,排铅活性和应用。本发明专利技术公开了式Ia-d代表的β-环糊精衍生物，式中R为L-Met，L-Cys，L-Asp[Met-NHCH(CH2OH)2]，L-Asp[Met-NHCH(CH2OH)2]残基，公开了它们的制备方法，公开了它们的纳米结构，公开了它们与Pb(II)络合的逐级稳定常数，进一步公开了它们在小鼠醋酸铅中毒模型上的排铅作用。因而本发明专利技术阐明了β-环糊精衍生物衍生物Ia-d作为铅驱排剂的临床应用前景。R-NHCH2CH2NH-β-CD    Ia-d。

【技术实现步骤摘要】
β-环糊精衍生物，其制备，纳米结构，排铅活性和应用专利
本专利技术涉及Ia-d代表的β-环糊精衍生物，式中R为L-Met，L-Cys，L-Asp[Met-NHCH(CH2OH)2]，L-Asp[Met-NHCH(CH2OH)2]残基，涉及它们的制备方法，涉及它们的纳米结构，涉及它们与Pb(II)络合的逐级稳定常数，进一步涉及它们在小鼠醋酸铅中毒模型上的排铅作用。因而本专利技术阐明了β-环糊精衍生物Ia-d作为铅驱排剂的临床应用前景。本专利技术属于生物医药领域。
技术介绍
铅给我们带来重金属污染的问题。铅对环境的污染途径几乎遍布整个人类生存空间，它通过汽车尾气，含铅容器，化妆品，工业废气，玩具和家庭装饰材料等方式传播到我们体内，经过呼吸系统，消化系统及皮肤进入我们的血液循环，从而对我们的组织器官产生毒副作用。临床上经常使用的驱铅治疗药物(青霉胺等)或由于金属离子络合选择性差，或由于对器官毒副作用，或会排出人体必需金属元素，不能用以预防铅中毒。寻找安全，可口服，毒副作用小，铅螯合能力强，不影响人体必需金属元素的铅中毒解毒剂有明确的应用前景。在铅中毒解毒剂研究中，专利技术人认识到含羟基和巯基的化合物可有效地驱排铅。专利技术人用2-氨基-1，3-丙二醇治疗铅中毒小鼠，发现除脑铅和血铅驱排活性优异外，对其它器官的铅也有一定的驱排作用。专利技术人进一步认识到，β-环糊精(β-CD)对铅有潜在的驱排作用，并可以形成纳米结构。根据这些认识，专利技术人以乙二胺为连接臂将L-Met，L-Cys和2-氨基-1，3-丙二醇接到β-CD上。这样得到的化合物的突出创造性在于，1)有效地驱排器官中蓄积的铅及血铅；2)不影响人体必需的微量元素；3)形成纳米结构，有利于体内输送。
技术实现思路
本专利技术的第一个内容是提供Ia-d代表的新型排铅剂。R-NHCH2CH2NH-β-CDIa-d本专利技术的第二个内容是提供Ia-d代表的新型排铅剂的制备方法，包括以下步骤：1)在80℃下进行微波加速反应4h，使得6-对甲苯磺酰-β-CD与乙二胺反应生成β-CD-乙二胺；2)将叔丁氧酰-L-Met，叔丁氧酰-L-Cys，叔丁氧酰-L-Asp[Met-NHCH(CH2OH)2]，叔丁氧酰-L-Asp[Met-NHCH(CH2OH)2]做成N-羟基琥珀酰活泼酯，再与β-CD-乙二胺反应，三氟乙酸脱保护，生成L-甲硫氨酰二乙胺-β-CD(Ia)，L-半胱氨酰二乙胺-β-CD(Ib)，L-天冬氨酰(甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇)二乙胺-β-CD(Ic)，L-天冬氨酰(半胱氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇)二乙胺-β-CD(Id)。本专利技术的第三个内容的是测定Ia-d代表的新型排铅剂的的纳米结构。本专利技术的第四个内容的是测定Ia-d与铅的络合作用。本专利技术的第五个内容的是测定Ia-d代表的新型排铅剂的排铅活性。本专利技术的第六个内容的是测定Ia-d代表的新型排铅剂对体内的微量元素的影响。附图说明图1L-甲硫氨酰二乙胺-β-CD(Ia)，L-半胱氨酰二乙胺-β-CD(Ib)，L-天冬氨酰(甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇)二乙胺-β-CD(Ic)，L-天冬氨酰(半胱氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇)二乙胺-β-CD(Id)的合成路线图。图2L-甲硫氨酰二乙胺-β-CD(Ia)浓度为10-9M的透射电镜照片。图3L-半胱氨酰二乙胺-β-CD(Ib)浓度为10-9M的透射电镜照片。图4L-天冬氨酰(甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇)二乙胺-β-CD(Ic)浓度为10-9M的透射电镜照片。图5L-天冬氨酰(半胱氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇)二乙胺-β-CD(Id)浓度为10-9M的透射电镜照片。实施例为了进一步阐明本专利技术，下面给出一系列实施例。必须指出的是，这些实施例完全是例证性的。给出这些实施例的目的是为了充分明示本专利技术的意义和内容，决不对本专利技术造成任何形式的限制。实施例1制备叔丁氧酰-L-甲硫氨酰丝氨酸甲酯在冰浴下，996mg(4mmol)Boc-L-Met用无水THF溶解，加入540mg(4mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)，加入988mg(4.8mmol)DCC活化0.5h。将684mg(4.4mmol)丝氨酸甲酯盐酸盐溶于无水四氢呋喃中，用N-甲基吗啉(NMM)调pH8，将混合液加入反应瓶内，再用NMM调pH8，撤去冰浴，室温反应。TLC监测原料斑点消失，将反应液过滤，减压浓缩，用乙酸乙酯溶解，过滤，酯层用饱和碳酸氢钠溶液洗3次，饱和氯化钠溶液3次，5％硫酸氢钾洗3次，饱和氯化钠3次，5％碳酸氢钠洗3次，饱和氯化钠洗3次，酯层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。得980mg(70％)标题化合物，为无色透明油状物。实施例2制备叔丁氧酰甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇冰浴下，将700mg(2mmol)Boc-Met-Ser-OMe用THF溶解，缓慢滴加到83.2mg(2.2mmol)的NaBH4的THF悬浮中，反应混合物于室温下搅拌，TLC检测。反应完成后，用1M的盐酸调pH7左右，过滤，减压浓缩至干，残留物用甲醇磨洗，过滤，滤液减压浓缩得到的无色油状物经硅胶柱层析纯化(CH2Cl2∶MeOH＝10∶1)得386mg(60％)标题化合物，为无色油状物。ESI-MS(m/e)323[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，6.93(d，J＝7.8Hz，1H)，4.60-4.63(t，J＝6.0Hz，2H)，3.99(m，1H)，3.66-3.72(m，1H)，3.39-3.42(m，4H)，2.43(t，J＝15.0Hz，2H)，2.03(s，3H)，1.71-1.91(m，2H)，1.38(s，9H)。实施例3制备叔丁氧酰半胱(苄硫醚)氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇按照实施例2的方法，从300mg(0.73mmol)的叔丁氧酰半胱(苄硫醚)氨酰丝氨酸甲酯得151.4mg(54％)标题化合物，为无色固体。ESI-MS(m/e)385[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝7.38(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(m，5H)，4.82(m，1H)，3.70-3.85(m，7H)，2.82-3.02(dd，2H)，1.38(s，9H)。实施例4制备甲硫氨酰-2-氨基-1，3-丙二醇在冰浴下，将300mg(0.9mmol)Boc-Met-NHCH(CH2OH)2与2mL氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M)混合，室温搅拌2小时，TLC显示原料点消失，停止反应。减压去除氯化氢。残留物用乙酸乙酯溶解并减压去除乙酸乙酯。该操作重复三次。残留物用乙醚溶解并减压去除乙醚。该操作重复三次。残留物用甲醇/乙醚析晶，得200mg(97.1％)标题化合物，为无色粉末。ESI-MS(m/e)223[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝8.41(d，J＝7.5Hz，2H)，4.76(s，1H)，3.84(t，J＝12.3Hz，1H)，3.74(q，J＝16.2Hz，1H)，3.38-3.45(m，4H)，2.47-2.51(m，2H)，2.05(s，3H)，1.95-2.02(本文档来自技高网...

【技术保护点】
式Ia‑d代表的L‑甲硫氨酰二乙胺‑β‑CD(Ia)，L‑半胱氨酰二乙胺‑β‑CD(Ib)，L‑天冬氨酰(甲硫氨酰‑2‑氨基‑1，3‑丙二醇)二乙胺‑β‑CD(Ic)，L‑天冬氨酰(半胱氨酰‑2‑氨基‑1，3‑丙二醇)二乙胺‑β‑CD(Id)。 R‑NHCH2CH2NH‑β‑CD    Ia‑d 。

【技术特征摘要】
1.下式代表的L-甲硫氨酰二乙胺-β-CD(Ia)，L-天冬氨酰(甲硫氨酰-2-氨基-1,3-丙二醇)二乙胺-β-CD(Ic)，L-天冬氨酰(半胱氨酰-2-氨基-1,3-丙二醇)二乙胺-β-CD(Id)，R-NHCH2CH2NH-β-CDIa,Ic,Id式中R为L-Met,L-Asp[Met-NHCH(CH2OH)2],L-Asp[Met-NHCH(CH2OH)2]残基。2.权利要求1的L-甲硫氨酰二乙胺-β-CD(Ia)，L-天冬氨酰(甲硫氨酰-2-氨基-1,3-丙二醇)二乙胺-β-CD(Ic)，L-天冬氨酰(半胱氨酰-2-氨基-1,3-丙二醇)二乙胺-β-CD(Id)的制备方法，该方法包括以下步骤：1)在80℃下进行微波加速反应4h，使得6-对甲苯磺酰-...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭师奇，赵明，王玉记，吴建辉，郝程杰，
申请(专利权)人：首都医科大学，
类型：发明
国别省市：北京;11