本发明专利技术属于药物共晶技术领域，具体涉及一种新型的氨溴索药物共晶及其制备方法。本发明专利技术制备得到的氨溴索药物共晶空间群为单斜晶系，一个氨溴索分子和一个间羟基苯甲酸通过氢键结合在一起，构成氨溴索药物共晶的基本单元。共晶制备过程选用的溶剂为甲醇和水的混合体系，采用方法为溶剂室温挥发法，由于所选用的溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中会有晶体析出来。本发明专利技术制备的药物共晶在保持了氨溴索的促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留等特质外，在其稳定性方面有明显提高。
【技术实现步骤摘要】
【专利摘要】本专利技术属于药物共晶
，具体涉及一种新型的氨溴索药物共晶及其制备方法。本专利技术制备得到的氨溴索药物共晶空间群为单斜晶系，一个氨溴索分子和一个间羟基苯甲酸通过氢键结合在一起，构成氨溴索药物共晶的基本单元。共晶制备过程选用的溶剂为甲醇和水的混合体系，采用方法为溶剂室温挥发法，由于所选用的溶剂的沸点相对较低，故在溶剂挥发的过程中会有晶体析出来。本专利技术制备的药物共晶在保持了氨溴索的促进呼吸道内部粘稠分泌物的排除及减少粘液的滞留等特质外，在其稳定性方面有明显提高。【专利说明】
本专利技术属于药物共晶
，具体涉及一种新型的氨溴索药物共晶及其制备方 法。
技术介绍
1989年，晶体工程被G. R. Desiraju定义为：通过分子堆积理解分子之间相互作 用，用以设计具有某种物理和化学性质的新材料。如果说，分子是原子通过共价键连接而形 成的，那么分子通过分子间的相互作用所形成的就是固体超分子（晶体)。不论构筑单元的 化学类型以及这些构筑单元间是由何种分子间力连接的，晶体工程已经成为一门利用分子 (离子）间相互作用来合理地设计、控制晶体结构以得到有价值的新材料。配位键和氢键都 具有方向性并且都有一定的强度，已成为在晶体工程中实现对分子排列进行控制的两种重 要手段。通过观测、理解配位键和氢键对分子排列的协同作用，有助于我们设计和控制超分 子结构。晶体学家和结构化学家多年来致力于晶体工程研究，目的是为了更好地了解不同 类型的分子间相互作用，来设计新颖的晶体材料。 药品是关系到广大人民群众生命安危与健康的特殊商品，考虑到储存、服用与携 带的方便及制造成本等诸多因素，大部分药物都设计成固体剂型，而在药物的各种固体形 态中，晶型药物由于稳定性、重现性及操作性等方面的优势而被优先选用.晶型药物包括 了药物的多晶型水合物、溶剂化物和盐类。药物活性分子（API)通常因含有各种官能团而 具有不同的生物活性。 最新研究发现，这些官能团能够利用氢键或者其它非共价键作用而与其它有机分 子通过分子间的识别作用生成超分子化合物，即药物共晶，从而有效改善药物本身的结晶 性能、物化性质及药效，成为药物固体制剂的一个新选择。被引入的有机分子，也称为共晶 试剂，可以是辅料、维生素、矿物质、氨基酸及食品添加剂等，因此，对于一个给定的药物，可 能生成数以百计的药物共晶，为剂型设计提供了更多的选择.此外，新的药物共晶可获得 知识产权保护，延长原有药物的市场周期，具有广阔的应用前景。 超分子化学在药物开发中的应用研究是国际学术界和工业界共同关注的一个热 点。药物共晶是药物活性成分与共晶试剂通过分子间作用力（如氢键）而形成的一种新 晶型，它可改善药物活性成分的理化性质和生物利用度，所以近年来有关药物共晶的研究 已成为药学领域一大热点。 氨溴索的功能主要有一以下几点：溶解黏痰、痰液排出功能、抗氧化作用及清除自 由基、促进肺表面活性物质（PS)的合成和释放，氨其中溴索溶解粘痰的机制①抑制DNA分 解②促使气管支气管粘液细胞的溶酶体释放，使痰液中的酸性粘蛋纤维断裂③抑制气管、 支气管腺体粘蛋白的分泌④增加呼吸道浆液分泌，使得粘痰被稀释。由于其稳定性和溶解 度方面的不足，该化合物以盐酸氨溴索的形式获得了美国食品药品管理局（FDA)批准，用 于伴有痰液分泌不正常及排痰功能不良的急性、慢性呼吸系统疾病。我们通过对大量酸进 行了筛选，获得了氨溴索与间羟基苯甲酸形式的共晶，且具有良好的稳定性。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种新型结构的氨溴索药物共晶及其制备方法，并对其晶 体结构进行测试，对其性能进行了表征。 本专利技术所选用了原料药氨溴索，它的化学名称为4_环己醇，分子式为C13H18Br2N 2O,其其结构式如（a)所示；对羟基苯甲酸分子式为C7H6O3, 其结构式如（b)所示。 结构式如下 【权利要求】1. 一种氨溴索药物共晶，其特征在于：该药物共晶是以氨溴索作为药物活性成分，以 间羟基苯甲酸为反应物，在甲醇和水的混合体系中，形成的共晶，其空间群为单斜晶系，一 个氨溴索（1)分子，一个间羟基苯甲酸（2)通过氢键结合在一起构成氨溴索药物共晶的 基本单元，其中一个氨溴索分子的N原子作为氢键的给予体，一个间羟基苯甲酸分子中的 〇原子作为氢键的接受体形成一个氢键：其轴长：a=8. 4641?8. 8641，b=19. 475?19. 875， c=12. 662?13. 062, α =90, β =112. 67?113. 07, γ =90，XRD谱特征峰值出现在：8.88?9. 08。 ,13. 72?13. 92° ,14. 02?14. 212° ,14. 32?14. 52° ,14. 5?14. 7°，15. 14?15. 34° ,16. 14?1 6. 34° ,16. 54?16. 54° ,17. 94?18. 14° ,19. 34?19. 54° ,20. 58?20. 78° ,20. 78?20. 98°， 20. 92?21. 12° ,21. 2?21. 4° ,21. 42?21. 62° ,21. 62?21. 82° ,22. 44?22. 64° ,22. 96?23. 16°，2 3. 6?23. 8° ,23. 62?24. 02° ,23. 98?24. 18° ,24. 26?24. 46° ,25. 26?25. 46° ,25. 38?25. 5 8。，26. 72?26. 92。，27. 46?27. 66。，29.1 ?29. 3°，33· 0?33· 2。，如图 1 所示。2. 权利要求1所述的氨溴索药物共晶的制备方法，其步骤如下： (1) 将氨溴索1 ~1.7臟〇1放入装有25~30ml甲醇与水的混合溶剂烧杯中，至于搅拌器 上搅拌l〇min?30min，滴加 I "I. 7mmol间轻基苯甲酸，再搅拌30min?60min,使氨溴索和间 羟基苯甲酸充分反应： (2) 静置挥发5-7天后，容器中开始析出无色透明针状晶体，即氨溴索药物共晶。3. 根据权利要求2所述的氨溴索药物共晶的制备方法，其特征在于，在步骤（1)中，所 述甲醇与水混合溶剂中甲醇与水的体积比例为I. 5~2. 5:1。【文档编号】C07C51/41GK104211605SQ201410405734【公开日】2014年12月17日 申请日期:2014年8月18日 优先权日:2014年8月18日 【专利技术者】马玉恒, 黎志明, 张薇 申请人:江苏正大清江制药有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
一种氨溴索药物共晶，其特征在于：该药物共晶是以氨溴索作为药物活性成分，以间羟基苯甲酸为反应物，在甲醇和水的混合体系中，形成的共晶，其空间群为单斜晶系，一个氨溴索（1）分子，一个间羟基苯甲酸（2）通过氢键结合在一起构成氨溴索药物共晶的基本单元，其中一个氨溴索分子的N原子作为氢键的给予体，一个间羟基苯甲酸分子中的O原子作为氢键的接受体形成一个氢键：其轴长：a=8.4641~8.8641，b=19.475~19.875， c=12.662~13.062，α=90,β=112.67~113.07,γ=90, XRD谱特征峰值出现在：8.88~9.08°,13.72~13.92°,14.02~14.212°,14.32~14.52°,14.5~14.7°, 15.14~15.34°,16.14~16.34°,16.54~16.54°,17.94~18.14°,19.34~19.54°,20.58~ 20.78°,20.78~20.98°,20.92~21.12°,21.2~21.4°,21.42~21.62°,21.62~21.82°,22.44~22.64°,22.96~23.16°,23.6~23.8°,23.62~24.02°,23.98~24.18°,24.26~24.46°,25.26~25.46° ,25.38~25.58°,26.72~26.92°,27.46~27.66°,29.1~29.3°,33.0~33.2°，如图1所示。...
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：马玉恒，黎志明，张薇，
申请(专利权)人：江苏正大清江制药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32
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