本发明专利技术公开了用作瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8(TRPM8)的选择性拮抗剂的化合物，所述化合物具有如下通式(I)：所述化合物用于治疗与TRPM8活性相关的疾病，例如疼痛、炎症、局部缺血、神经退行性疾病、中风、精神疾病、瘙痒、肠易激疾病、由冷诱导的和/或恶化的呼吸系统疾病和泌尿系统疾病。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】【专利摘要】本专利技术公开了用作瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8(TRPM8)的选择性拮抗剂的化合物，所述化合物具有如下通式（I)：R1ReXi-R2所述化合物用于治疗与r/3a)TRPM8活性相关的疾病，例如疼痛、炎症、局部缺血、神经退行性疾病、中风、精神疾病、瘙痒、肠易激疾病、由冷诱导的和/或恶化的呼吸系统疾病和泌尿系统疾病。【专利说明】TRPM8拮抗剂
本专利技术涉及2-芳基噁唑和噻唑衍生物，所述2-芳基噁唑和噻唑衍生物可用于预 防、降低患上与TRPM8 (瞬时受体电位阳离子通道亚族M成员8)，又称为CMR-I (冷薄荷醇受 体1)的活性相关的疾病，减缓和/或治疗所述疾病，特别是可用于预防、降低患上瘙痒、肠 易激疾病、由冷诱导的和/或恶化的呼吸系统疾病、局部缺血、疼痛、神经退行性疾病、精神 疾病、中风和泌尿系统疾病的风险，减缓和/或治疗所述疾病。本专利技术还涉及包括所述化合 物的药物组合物。 专利技术背景 瞬时受体电位（TRP)通道是最大的离子通道家族之一，根据其序列同源性，将它 们分类为6个亚族（TRPV、TRPM、TRPA、TRPC、TRPP及TRPML)。TRP通道是由几种物理（例 如温度、同渗容摩和机械刺激刺激因素）和化学刺激因素激活的阳离子选择性通道。TRPM8 在2002年被克隆，是TRP家族的非选择性阳离子通道，其在背根节及三叉神经节上的躯干 感觉神经的亚群上表达,能引起感觉神经应激响应。它由轻度低温以及诸如薄荷醇、桉油醇 和icilin的合成致冷模拟化合物激活。与其他几个TRP通道一样，TRPM8也是电压门控的 。TRPM8的电压依赖性的特征在于在去极 化跨膜电位下的强外向整流，以及在负膜电位下的快速电位依赖性关闭。冷却剂和薄荷醇 的施用使激活曲线向更负的电位偏移，增加了通道开放的可能性，并增大了生理膜电位下 的内向电流。其他诸如磷脂酶A 2产物、内源性大麻素 以及 PIP2 的内源性因素也 参与通道的调节。 有许多直接和间接的证据证明TRPM8通道活性在诸如疼痛、缺血、瘙痒、肠易激疾 病以及由冷诱导的和/或恶化的呼吸系统疾病等疾病中的关键作用。此外，已证实TRP通 道传导与脊髓反射通路受损或异常的病人的膀胱过度活动症有关的反射信号。TRPM8由8到28摄氏度之间的温度激活，并在原发 性伤害性神经元上表达，所述原发性伤害性神经元包括膀胱尿路上皮、背根神经节、A- δ型 及C型纤维。膀胱内灌注冰水或薄荷醇也可在患有尿急和尿失禁的病人中引发C型纤维介 导的脊髓排尿反射。 此外，已知TRPM8调节响应低温或药理刺激因素的Ca2+浓度内流。最后，在最近的 一篇文章中，提出了 TRPM8在冷引发哮喘和哮喘发作中可能的作用，表明TRPM8也可作为治 疗这些疾病的相关目标。 所述通道在脑、肺、膀胱、胃肠道、血管、前列腺和免疫细胞中的表达为多种疾病的 治疗性调节TRPM8活性提供了更多的可能性。特别是，已证明可被TRPM8的调节影响的疾 病有疼痛，例如慢性疼痛、包括冷感异痛和糖尿病神经病变的神经性疼痛、术后痛、骨关节 炎疼痛、类风湿性关节炎疼痛、癌症疼痛、神经痛、神经病变、感觉过敏、纤维肌痛症、神经损 伤、偏头痛、头痛、缺血、神经退行性疾病、中风、包括焦虑和抑郁的精神疾病、以及瘙痒、肠 易激疾病、由冷诱导的和/或恶化的呼吸系统疾病（诸如由冷诱导的和/或恶化的肺动 脉高压、哮喘和COPD)、诸如膀胱疼痛综合症、间质性膀胱炎、逼尿肌过度活动症（膀胱过 动症）、尿失禁、神经性逼尿肌过度活动症（逼尿肌反射亢进）、特发性逼尿肌过度活动症 (逼尿肌不稳定）、良性前列腺增生、下尿路疾病和下尿路症状等的泌尿系统疾病。 在过去的几年间，报道了几类非肽TRPM8拮抗剂。WO 2006/040136、TO 2007/017092、WO 2007/017093、WO 2007/017094 和 WO 2007/080109 描述了苄氧基衍生物 作为TRPM8拮抗剂用于治疗泌尿系统疾病；WO 2007/134107描述了含磷化合物作为TRPM8 拮抗剂用于治疗与TRPM8相关的疾病；WO 2009/012430描述了磺胺药物用于治疗与TRPM8 相关的疾病；WO 2010/103381描述了螺环哌啶作为TRPM8调节剂用于预防或治疗与TRPM8 相关的疾病；WO 2010/125831描述了氨磺酰苯甲酸衍生物作为TRPM8受体的调节剂以及其 在治疗炎症、疼痛和泌尿系统疾病中的用途。 -个治疗领域是与泌尿系统相关的疾病，其对开发TRPM8拮抗剂具有特别大的需 求。实际上，现有的用于治疗尿失禁和泌尿系统疾病的常规药物有几种副作用。例如，目 前，对膀胱过度活动症的治疗是基于使用影响外周神经控制机制或直接作用于膀胱逼尿肌 收缩的机制的药物，尤其是抗胆碱药。这些药物抑制副交感神经，从而在膀胱肌上施加直接 的解痉作用。该作用导致膀胱内压降低、容量增大以及膀胱收缩的频率减小。但是，使用抗 胆碱药会带来严重的副作用，例如口干、异常视觉、便秘和中枢神经系统紊乱，这些副作用 削弱了整体的病人依从性。实际疗法的不足突出了对新型、有效、安全且副作用少的药物的 需求。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一些新颖的TRPM8拮抗剂，其对该特定受体具有高选择性且 用于治疗时具有令人满意的药物动力学特征。 目前，专利技术人发现了一类2-芳基噁唑和噻唑化合物，这些化合物能够用作瞬时受 体电位阳离子通道亚族M成员8 (下文称为TRPM8)的选择性拮抗剂并满足上述需求。 这些化合物可用于治疗与TRPM8活性相关的病理。 【专利附图】【附图说明】 图1所示为在实施例119中描述的用于对本专利技术化合物进行生物评估的384孔化 合物稀释板的平面布置的图示，其中第1列的孔含有试验缓冲液和5% DMSO ;第2列的孔交 替地含有在第一次注射中的最大信号对照物（冷却剂10,浓度为100 μ M，对应于ECicJ和 在第一次注射中的最小信号对照物（试验缓冲液和0. 5% DMSO终浓度）；第3-22列的孔含 有试验缓冲液和5% DMSO终浓度，向所述每一孔加入3χ浓度的待测试化合物；第23列的 孔交替地含有在第二次注射中的最大信号对照物（试验缓冲液）和在第二次注射中的最小 信号对照物（抗辣椒碱（Capsazepine)，浓度为50mm，对应于ICltltl);第24列的孔含有如实 施例119所述的8种不同浓度的抗辣椒碱，每种浓度一式两份。 图2所示为在实施例119中描述的用于对本专利技术化合物进行生物评估的384孔激 活剂板的平面布置的图示，其中第1列的孔含有如实施例119所述的8种不同浓度的冷却 齐U 1〇,这些浓度均是剂量依赖的，一式两份；第2-24列的孔含有EC80时的冷却剂10 (3x浓 度，终浓度最高为20 μ M)。 图3所示为在实施例119 (b)中描述的对表1所列化合物的测试中获得的典型动 力学反应的曲线图。记录的是随时间（X轴）而变化的信号（Y轴），所述时间为注射一定量 的对照物/测试化合物后计算的时间，所述信号表示为相对光单位。CA指化合物加入期，而 TA指在激动剂存在下进行的目标激活期本文档来自技高网...
【技术保护点】
具有通式(I)所示的化合物：及其药学上可接受的盐，式中，X选自S或者O；R1选自以下组内：‑OR5，其中R5选自H；C1‑C4烷基，三氟甲磺酰基，苄基，(三氟甲基)苄基，(卤代)苄基，(三氟甲基)苯甲酰基，N‑苄基氨甲酰基，环己基氧基乙酰基，所述基团被至少一个C1‑C3烷基，(C1‑C3烷氧基)甲基，C1‑C3烷酰基和CH2CH2NHR6取代，其中R6选自H和(呋喃‑2‑基)甲基；‑NHR7，其中R7选自H，叔丁氧基羰基，C1‑C3烷酰基，(4‑三氟甲基)苯甲酰基，N‑苯基氨基羰基，CH2R8，其中，R8选自苯基，苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯，吡啶‑3‑基，(吡咯烷‑1‑基)甲基，‑CH2NHR9，其中R9选自H，C1‑C3烷基和环烷基；R2选自以下组内：‑COOR10，其中R10选自H，C1‑C3烷基和环己基氧基羰基，所述基团被至少一个C1‑C3烷基取代；‑OH；‑CONH2；CN；‑四唑‑5‑基或1‑(C1‑C3烷基)四唑‑5‑基，‑5‑(C1‑C3烷基)1,2,4三唑‑3‑基，‑5‑(C1‑C3烷基)1,2,4‑噁二唑‑3‑基，‑5‑(C1‑C3烷基)1,3,4‑噁二唑‑2‑基；R3选自F或者H，R4选自H；CH3；卤素；二甲基氨基；吡啶‑4‑基；苯基；2‑或4‑(卤代)苯基；2‑或4‑(三氟甲基)苯基；2‑和/或4‑卤代苄基氧基，用于预防和/或治疗与TRPM8活性相关的疾病。...
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·莫里克尼，G·比安基尼，S·科拉奇奥亚，L·布兰多林，A·阿拉米尼，C·里贝拉蒂，S·博沃伦塔，
申请(专利权)人：冬姆佩股份公司，
类型：发明
国别省市：意大利;IT
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